三七總皂苷對(duì)高血壓性腦出血患者血腫吸收及神經(jīng)功能恢復(fù)的影響

駱志堅(jiān)　熊　念　王　濤　向明清　涂　強(qiáng)　黃　毅　成祥林　王　莉

434000　湖北荊州市長(zhǎng)江大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[駱志堅(jiān)　向明清　涂　強(qiáng)(通信作者)　黃　毅　成祥林　王　莉]；華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(熊　念　王　濤)

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三七總皂苷對(duì)高血壓性腦出血患者血腫吸收及神經(jīng)功能恢復(fù)的影響

駱志堅(jiān)熊念王濤向明清涂強(qiáng)黃毅成祥林王莉

434000湖北荊州市長(zhǎng)江大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[駱志堅(jiān)向明清涂強(qiáng)(通信作者)黃毅成祥林王莉]；華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(熊念王濤)

高血壓性腦出血(Hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH)是一種中老年人的常見(jiàn)病，占自發(fā)性腦出血的絕大多數(shù)，病死率高達(dá)40%～70%，并且多數(shù)生存下來(lái)的患者殘留嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙[1]。內(nèi)科常規(guī)治療主要包括脫水降低顱內(nèi)壓、防治應(yīng)激性潰瘍、控制血壓、維持水電解質(zhì)平衡等治療，但血腫吸收緩慢，多數(shù)患者遺留嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙。多項(xiàng)研究證實(shí)腦出血后存在廣泛的缺血性腦損害，血腫周?chē)斑h(yuǎn)隔部位普遍存在局部腦血流量明顯下降，繼發(fā)缺血性損傷，甚至合并新的梗死[2～4]，而活血化瘀療法可促進(jìn)HICH患者血腫的吸收，改善患者的預(yù)后[5]。三七總皂苷(panax notoginseng saponins，PNS)是從傳統(tǒng)中藥三七中提取的主要活性成分，有改善微循環(huán)的藥理作用，被廣泛用于治療缺血性腦卒中，且療效肯定，但很少被用于治療急性期腦出血。本研究對(duì)急性期HICH患者在內(nèi)科常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加上PNS治療，以觀察和評(píng)估PNS對(duì)血腫吸收和神經(jīng)功能恢復(fù)的影響。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選擇2012年5月～2014年8月在荊州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的HICH患者120例，符合1995年第四屆全國(guó)腦血管病會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT證實(shí)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)有明確高血壓病病史，并且入院后血壓控制在180/100 mmHg以內(nèi)；(2)發(fā)病時(shí)間<48 h；(3)年齡50～80歲；(4)出血量10～30 mL；(5)單側(cè)基底節(jié)出血；(6)患側(cè)肌力<4級(jí)；(7)神志清楚或輕度嗜睡。排除標(biāo)準(zhǔn): (1)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤或動(dòng)靜脈畸形；(2)出血破入腦室或蛛網(wǎng)膜下腔；(3)小腦或腦干出血；(4)多灶性出血；(5)幕下出血；(6)混合性腦卒中或出血性腦梗死；(7)出血量<10 mL或>30 mL；(8)合并嚴(yán)重心臟病、惡性腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)其他疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重消化道出血、休克或有易出血素質(zhì)；(9)發(fā)病第4 d復(fù)查頭顱CT示血腫繼續(xù)擴(kuò)大或再出血，且血腫體積超過(guò)40 mL；(10)既往有血塞通注射液過(guò)敏史。退出標(biāo)準(zhǔn)：(1)用藥過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)；(2)出現(xiàn)心腦血管病復(fù)發(fā)事件；(3)患者突發(fā)意外死亡。按拋硬幣法將入選患者隨機(jī)分為PNS組和對(duì)照組，PNS組58例，其中男28例,女30例,年齡54～80歲，平均年齡(67.4±12.6)歲；對(duì)照組62例，其中男32例,女30例,年齡52～80歲，平均年齡66.2±13.8歲。2組在性別、年齡方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

所有研究對(duì)象用藥均征得患者本人和家屬同意，符合荊州市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)制定的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，簽署治療同意書(shū)。

1.2治療

對(duì)照組采用內(nèi)科常規(guī)腦出血治療方法(脫水降顱壓、腦保護(hù)、防治應(yīng)激性潰瘍、控制血壓、維持水電解質(zhì)平衡治療)，未加特殊治療。PNS組采用常規(guī)方法治療3 d，在病程第4 d復(fù)查頭顱CT后增加血塞通注射液治療，0.4 g加入生理鹽水250 mL靜滴，1次/d，連續(xù)治療14 d。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1血腫體積

2組分別在入院第1、4、10、17 d應(yīng)用CT測(cè)量血腫體積(血腫體積按多田氏公式：出血量(mL)=π/6×最大血腫層面血腫長(zhǎng)軸(cm)×最大血腫層面血腫短軸(cm)×層面數(shù) )。由一名有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生和一名影像科醫(yī)生對(duì)影像學(xué)資料進(jìn)行判讀和計(jì)算，兩者均對(duì)本研究設(shè)計(jì)不知情。

1.3.2神經(jīng)功能評(píng)定

由同一名有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生分別對(duì)2組患者于入院第1、4、10、17 d用Barthel指數(shù)評(píng)分法測(cè)定日常生活活動(dòng)能力，用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)估神經(jīng)功能缺損情況。

1.3.3不良事件記錄不良事件發(fā)生的時(shí)間、處理及結(jié)局。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2結(jié)果

2.12組血腫體積變化趨勢(shì)

由表1可見(jiàn)，PNS組的血腫體積第4 d略有擴(kuò)大，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，第10 d后血腫有所吸收，第17 d血腫吸收速度明顯加快，血腫體積明顯縮小。對(duì)照組第4 d血腫稍擴(kuò)大，以后逐漸縮小。第4 d對(duì)照組和PNS組間血腫擴(kuò)大無(wú)明顯差異(P>0.05)；第10 d和第17 d PNS組血腫體積均明顯減少，與對(duì)照組比較差異明顯(P<0.05)。

2.22組患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分和日常生活活動(dòng)能力評(píng)分比較

2組治療前NIHSS和Barthel指數(shù)評(píng)分差異均無(wú)顯著性(P>0.05)。治療1周后PNS組NIHSS評(píng)分有所下降(P<0.05)，Barthel指數(shù)評(píng)分明顯增高(P<0.01)，對(duì)照組NIHSS評(píng)分和Barthel指數(shù)評(píng)分無(wú)明顯改變；治療2周后PNS組NIHSS評(píng)分明顯降低(P<0.01)，Barthel指數(shù)評(píng)分明顯增高(P<0.01)，但PNS組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.01)，Barthel指數(shù)評(píng)分則明顯高于對(duì)照組(P<0.01)(表2～3)。

2.3不良反應(yīng)

PNS組在治療過(guò)程中有2例患者出現(xiàn)皮疹，對(duì)照組未見(jiàn)不良反應(yīng)。

表1　PNS組與對(duì)照組血腫體積變化,mL)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.01

表2　PNS組與對(duì)照組神經(jīng)功能缺損評(píng)分±s,分)

注：與對(duì)照組比較，△P<0.05，*P<0.01

表3　PNS組與對(duì)照組日常生活

注：與對(duì)照組比較，*P<0.01

3討論

腦出血最主要的病理生理改變是血腫本身及其周?chē)^發(fā)性腦缺血、腦水腫。血腫周?chē)植磕X血流量下降,繼發(fā)缺血性腦損傷，引起血管源性腦水腫，并且缺血再灌注損傷是腦水腫加重的重要原因[6～7]。 Zhao等通過(guò)功能磁共振研究發(fā)現(xiàn)出血側(cè)腦組織的局部腦血流量及腦血容量較對(duì)側(cè)明顯減少，這種情況超過(guò)2周，并且腦血流量的減少與腦水腫的程度密切相關(guān)，腦血流量減少越嚴(yán)重，腦水腫程度越明顯[8]。腦出血后局部腦血流量下降的發(fā)生機(jī)制可能是(1)血腫的機(jī)械破壞和壓迫作用，血腫的占位壓迫造成微循環(huán)受阻；(2)出血部位血液成分、血管活性物質(zhì)釋放及吸收導(dǎo)致腦血管痙攣；(3)顱內(nèi)壓增高；(4)血腫部位血液分解產(chǎn)物釋放多種生物活性物質(zhì)的破壞作用；(5)腦出血后腦血流量的自動(dòng)調(diào)節(jié)功能受損，腦血管的舒縮調(diào)節(jié)反應(yīng)障礙[3，9]。

急性期HICH患者的血腫周?chē)M織、遠(yuǎn)離病灶的皮質(zhì)、對(duì)側(cè)大腦半球及小腦存在局部腦血流低灌注狀態(tài)，由此引起一系列缺血性腦損傷，這對(duì)HICH的治療及預(yù)后無(wú)疑會(huì)產(chǎn)生重大影響。研究表明，26.8%的HICH患者急性期伴隨新的缺血性腦損傷，并且相對(duì)于未伴隨缺血性腦損傷的腦出血患者，這部分患者將來(lái)再發(fā)臨床腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)更大，病死率更高[4]。因此，改變HICH患者腦血流低灌注狀態(tài)可以減輕缺血性腦損傷，從而改善患者的預(yù)后。

腦出血患者的神經(jīng)功能的恢復(fù)很大程度上取決于血腫吸收的速度。血腫吸收越快，神經(jīng)功能恢復(fù)越好。本研究發(fā)現(xiàn)使用血塞通注射液治療急性期HICH，NIHSS及Barthel指數(shù)評(píng)分的變化與血腫體積的變化有一定關(guān)系。PNS組較對(duì)照組血腫吸收快，NIHSS評(píng)分下降明顯，Barthel指數(shù)評(píng)分增加明顯，說(shuō)明血塞通注射液能促進(jìn)血腫的吸收，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。

血塞通注射液的主要成分是PNS，它是從中藥三七中提取的有效活性成分，含三七皂苷R1，人參皂苷Rb1和人參皂苷Rg1具有多種藥理作用。PNS促進(jìn)HICH血腫吸收及神經(jīng)功能恢復(fù)的機(jī)制可能與下列因素有關(guān)：(1)改善腦的血液循環(huán)，增加腦血流量，減少低灌注導(dǎo)致的腦組織缺血性損傷[10]；(2)減輕神經(jīng)毒性作用。可抑制NMDA受體中的NR2A和NR2B的表達(dá)，從而拮抗鈣離子內(nèi)流和對(duì)抗谷氨酸的毒性作用，挽救受損神經(jīng)元[11]；(3)抗凋亡 研究表明凋亡參與了腦出血的繼發(fā)性腦損傷[12]，PNS通過(guò)激活PI3K/AKt信號(hào)通路和抑制caspase的激活來(lái)抑制缺血誘導(dǎo)的凋亡[13-14]；(4)調(diào)節(jié)免疫功能，增強(qiáng)單核-吞噬細(xì)胞的作用。血腫的吸收主要是血凝塊分解后血紅蛋白被吞噬和清除，吸收速度與周?chē)律拿?xì)血管的增多和吞噬細(xì)胞的聚集有關(guān)。PNS能加速吞噬細(xì)胞對(duì)血腫分解產(chǎn)物的吞噬和清除，從而促進(jìn)血腫的吸收[15]。

對(duì)于HICH，用常規(guī)內(nèi)科治療方法，血腫吸收緩慢，神經(jīng)功能恢復(fù)不理想，而活血化瘀的療效得到了越來(lái)越多學(xué)者的認(rèn)可。PNS治療HICH的療效日益引人注目，但對(duì)于使用的時(shí)機(jī)目前仍存在爭(zhēng)議。部分學(xué)者認(rèn)為從腦出血2周左右開(kāi)始使用PNS安全有效[16]，亦有學(xué)者提出腦出血發(fā)病1 d后即可開(kāi)始使用PNS，但總的來(lái)說(shuō)研究樣本量較少，安全性有待進(jìn)一步評(píng)估[17]。HICH患者早期可能出現(xiàn)血腫擴(kuò)大,血腫擴(kuò)大多見(jiàn)于6 h內(nèi)，少數(shù)發(fā)生在24 h內(nèi)，極少超過(guò)72 h[18]。本研究選擇在HICH發(fā)病3 d后開(kāi)始使用PNS治療，可以避免由于超早期血腫可能出現(xiàn)擴(kuò)大而對(duì)研究產(chǎn)生的不利影響。腦出血發(fā)病3 d后血腫趨于穩(wěn)定，在排除顱內(nèi)動(dòng)脈瘤或動(dòng)靜脈畸形等情況下慎重選擇患者使用PNS安全可行。本研究證實(shí)于HICH發(fā)病3 d后開(kāi)始使用PNS治療，不但沒(méi)有導(dǎo)致血腫擴(kuò)大，反而明顯促進(jìn)了血腫吸收及神經(jīng)功能的恢復(fù)，這表明在內(nèi)科常規(guī)治療的基礎(chǔ)上早期聯(lián)合PNS治療急性期HICH切實(shí)可行。

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(2014-12-31收稿)

【摘要】目的觀察三七總皂苷(PNS)對(duì)高血壓性腦出血 (HICH )血腫吸收及神經(jīng)功能恢復(fù)的影響。方法將入選的HICH患者120例隨機(jī)分為PNS組(常規(guī)藥物治療加三七總皂苷)58例和對(duì)照組(常規(guī)藥物治療)62例；所有入選患者分別于入組第 1、4、10、17 d利用CT測(cè)量血腫體積，并進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS)和日常生活活動(dòng)能力評(píng)定(ADL)。對(duì)照組采用內(nèi)科常規(guī)腦出血治療方法，PNS組先采用常規(guī)藥物治療3 d，并于第4 d開(kāi)始加用血塞通注射液(主要成分為PNS)0.4 g靜滴，1次/d，連用14 d，于第10 d和第17 d進(jìn)行療效判定。結(jié)果PNS組第10、17 d血腫體積均小于對(duì)照組(P<0.01)；第10 d神經(jīng)功能缺損評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)，第17 d神經(jīng)功能缺損評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.01)，日常生活活動(dòng)能力分值均高于對(duì)照組(P<0.01)。結(jié)論三七總皂苷能明顯促進(jìn)高血壓性腦出血血腫的吸收，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。

【關(guān)鍵詞】三七總皂苷高血壓性腦出血血腫吸收神經(jīng)功能缺損

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2015.04.011

Effect of panax notoginseng saponins (PNS) on the absorption of hematoma and neurological function recovery in patients with hypertensive intracerebral hemorrhageLuoZhijian,XiongNian,WangTao,etal.DepartmentofNeurology,TheFirstHospitalAffiliatedtoYangtzeUniversity,Jingzhou434000

【Abstract】ObjectiveTo observe the effect of panax notoginseng saponins (PNS) on hematoma absorption and neurological function recovery in patients with hypertensive intracerebral hemorrhage(HICH).MethodsThe 120 HICH patients enrolled were randomly divided into two groups, PNS group (conventional drug treatment plus PNS) 58 cases and the control group (conventional drug treatment) 62 cases. Scanning hematoma volume by CT, the National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) scores and activities of daily living (ADL), all the three methods were used on the 1st, the 4th, the 10 th and the 17 th day. Conventional medical treatment of cerebral hemorrhage was used in the control group. PNS group were treated with conventional drug therapy for three days, and on the fourth day plus XUESAITONG injection (with the main component of PNS) 0.4 g infusion, 1 times/d, for 14 days. At the 10 th and the 17 th day, efficacy was determined.ResultsHematoma volume of PNS group was less than that of the control group at the 10 th and the 17 th day. Neurological deficit scores were lower, while activities of daily living scores were higher.ConclusionsPNS can significantly promote the absorption of hematoma as well as the recovery of neurological function in patients with HICH.

【Key words】Panax notoginseng saponinsHypertensive intracerebral hemorrhageAbsorption of hematomaNeurological deficit

【中圖分類號(hào)】R743.34R544.1

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1007-0478(2015)04-0234-04