腦血管病與精神心理障礙

畢曉瑩

神經病學與精神病學雖然被分為2個獨立學科，但其疾病一直存在著相互交叉、相互交融的領域，如腦血管病、阿爾茨海默病、帕金森病、多發性硬化等常見的神經系統疾病病程中均可出現不同程度的精神心理障礙癥狀，在原有疾病的基礎上給患者及其家人帶來額外的痛苦和負擔。精神心理障礙的發生大都與大腦高級中樞功能障礙有關，不同部位的神經損傷，往往可合并或伴隨相應的精神和心理改變。腦血管病作為最常見的一類神經系統疾病，具有高發病率、高致殘率、高致死率的特點，其中全球每年約有1600萬新發卒中患者，而我國近5年全國人口卒中標準化發病率年增長率為13.19%，其所引起的腦組織器質性病變進而導致的精神障礙亦愈發普遍，并可顯著影響卒中患者的預后和自理能力。因此，關注和研究腦血管病患者的精神心理障礙對提高疾病的預期治療效果及改善患者的生活質量具有重要意義。本期專刊將針對腦血管病相關精神心理障礙的一系列研究，在神經病學和精神病學的共同平臺上尋找新的突破。

1 腦血管病與抑郁

抑郁是腦血管疾病所伴發的精神心理障礙中常見的癥狀之一，同時也被認為很可能是導致卒中發生的一項獨立危險因素。卒中后的精神障礙癥狀以卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）最為常見，來自兩項有關PSD患病率的薈萃分析數據表明，約有1/3卒中后生存患者會發生PSD[1-2]。我國目前尚缺乏統一規范的PSD診斷方法，通常采用多種抑郁量表對患者進行評測來進行判斷，但臨床上卒中患者的失語、疾病感缺失、認知障礙等均會影響問卷和量表調查的實施，使量表測評結果的可靠性和全面性不足，因此檢查的漏診率較高，有報道PSD在非精神科醫生診斷的漏診率達50%～80%。此外，PSD與卒中較高的復發率密切相關，且在生存分析研究中伴有PSD患者的死亡風險較無PSD者顯著升高[3-4]。因此，準確診斷和有效治療PSD是卒中二級預防的一個重要方面。據此，來自美國和歐洲的有關卒中康復的指南均推薦對PSD患者采取抗抑郁藥物治療策略，包括使用5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin-reuptake inhibitors，SSRI）或雜環類抗抑郁藥物[5-6]。但2項來自Cochrane實驗室的有關抗抑郁藥物在PSD中療效的系統綜述發現，包括SSRI在內的抗抑郁藥物對其抑郁癥狀的改善并不十分明顯[7-8]。提示PSD可能存在對抗抑郁藥物療效不甚敏感的現象，而使用抗抑郁藥物治療是否能降低卒中復發以及改善預后延長生存期尚不明確，仍有待進一步研究。

近年來的研究發現，抑郁癥狀還與腦小血管疾病（small-vessel disease，SVD）密切相關，且可能為患者的首發癥狀。由于SVD的主要特征為供應腦白質及皮質下灰質的小穿支終末動脈病變所致的腔隙性梗死和白質疏松，隨著磁共振影像學研究的進展和不斷深入，以磁共振T2序列高信號為特征的腦白質損傷（white matter lesions，WMLs）被認為是導致抑郁癥狀的重要病理基礎。一項橫斷面研究發現，在沒有肢體殘疾等運動功能障礙條件下，SVD抑郁發生與磁共振彌散張力成像（diffusion tensor imaging，DTI）下的腦白質超微結構損傷相關，進一步證實了WMLs在腦血管疾病中抑郁發生的重要作用[9]。Alexopoulos和Krishnan等[10-11]所提出的血管性抑郁（vascular depression）假說也認為皮質與皮質下的信息聯系通路破壞是缺血性損傷加重或促進抑郁癥狀發生的潛在因素。

目前有關腦血管病導致抑郁發生的機制尚不明確。Robinson等[12]首先提出卒中后腦內神經營養因子及5-羥色胺核團與皮質聯系通路破壞所導致的單胺類神經遞質傳遞減少在PSD的發生中起主要作用。隨后Robinson等[13]在單胺理論基礎上又提出了腦缺血所導致的多種炎性細胞因子產生過多是造成5-羥色胺耗竭的原因，即缺血性炎癥反應是抑郁產生的主要病理生理機制。但無論是炎性假說還是神經遞質假說仍有待更多的基礎和臨床實驗研究進一步地驗證和補充。

2 腦血管病與認知障礙

腦血管病所伴發的認知功能受損近年來成為新的研究熱點，以WMLs為特征的SVD同樣被認為是導致血管性認知障礙的最常見原因[14]。由于在臨床中認知障礙的篩查方法目前并未普遍應用，故血管性認知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）在腦血管病的診治中極易被忽視，但VCI可進一步發展為血管性癡呆（vascular dementia，VD），給患者及其家庭帶來額外的負擔。蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）被認為是在腦血管病中篩查VCI的理想工具，與簡易精神量表（mini mental state examination，MMSE）不同的是，它還包括了對注意力、精神運動速度以及執行能力方面的檢測[15-17]。SVD中的腦白質微小損害與MoCA的評分密切相關[18]。SVD導致VCI的機制尚不明確，最新的研究對腔隙性腦梗死和腦白質疏松的DTI結果進行分析后認為，腦內神經網絡結構破壞引起的信息傳遞效率降低是SVD中認知障礙的重要原因[19]。有研究通過阻斷自發性高血壓大鼠一側頸動脈觀察到了與SVD致血管性認知障礙相似的腦白質病變，術后通過連續給予米諾環素抗炎干預后動物的腦白質病變及認知行為均顯著好轉，提示缺血介導的神經炎癥可能參與了腦白質病變的發生[20]。但其具體的信號通路等病理生理機制仍有待在接下來的研究中進一步予以解答。

認知障礙與卒中的發生關系同樣十分密切。有薈萃分析對一系列隊列研究分析后發現，認知障礙與卒中發病風險顯著相關，特別是缺血性卒中與致死性卒中[21]。而卒中所導致的腦組織結構破壞也是導致血管性認知障礙發生的重要原因。據相關研究報道，卒中后認知功能障礙的發病率達30%～50%，薈萃分析后的結果顯示，10%的患者在首次發生卒中后的第一年內發展為癡呆，而在復發性卒中有1/3患者出現癡呆[22]。患者如在卒中發病前已有腦白質損傷則卒中后更易出現認知功能損害[23]。此外，伴有血管性癡呆或執行功能障礙卒中患者的卒中后功能恢復也明顯下降[24]。因此，認知障礙與卒中可互為因果，形成惡性循環，為臨床的預防和治療帶來困難。越來越多的證據提示對卒中復發有效的二級預防策略可以減少卒中后的認知障礙及延緩其向癡呆的進展，早期的識別認知障礙并對腦血管危險因素進行積極地控制是目前重要的治療策略。而在MoCA和MMSE等量表篩查檢測基礎上，建立更加方便可靠適合國人的檢測工具，以快速準確發現臨床腦血管病患者的認知損害，相關研究工作同樣必要。

近年還有研究發現，在短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）的患者中，有超過1/3的患者在發病后3個月內出現超過一個認知域的功能障礙[25]。但目前導致TIA后出現認知障礙的原因不明，且這種認知障礙是否會不斷進展或僅為暫時性也不十分清楚。有動物實驗研究發現，短暫性的腦組織局灶缺血即可導致少突膠質細胞的損傷及髓鞘丟失[26]。因此，TIA后的認知功能障礙可能也與腦白質損傷所引起的神經元信息傳遞障礙有關，但仍有待通過對腦組織顯微結構的損害及血管病變特點進行更深入的研究以及對TIA患者認知功能障礙長期的隨訪觀察予以解答。

3 腦血管病與精神癥狀

精神病通常指思維內容的嚴重紊亂，常包括一種或多種妄想觀念、幻覺和思維混亂癥狀。在腦血管病中，其主要發生于卒中患者，特別是腦梗死急性階段以及皮層下梗死。研究者一般通常采用神經精神量表（neuropsychiatric inventory）來對卒中患者進行幻覺調查研究，而非使用陽性和陰性癥狀量表（positive and negative symptom scale）和簡明精神癥狀評定量表（brief psychotic rating scale）。但并無文獻報道何種量表更適用于卒中后精神癥狀的評估。國外的研究報道，約6.7%的患者在卒中后可出現精神癥狀，其中位發病時間為卒中發病后的6.1個月[27]。腦血管病并發精神障礙的臨床表現多種多樣，其中表現為單獨的精神癥狀更為常見，卒中患者精神病癥狀可在局部缺血性損傷中持續被觀察到，特別是右側大腦半球缺血性損傷更易出現妄想[28-29]。右側額下回損壞的卒中患者更易出現持續的精神癥狀[30]。而右側顳葉后部的損害與幻覺更相關。因此，對于臨床上右側半球梗死的患者，其精神癥狀更應予以關注并及時地識別。卒中后的精神癥狀還要與非腦血管因素引起的精神障礙相關疾病進行鑒別，如低血糖癥、低鈉血癥，還有藥物副作用等，有報道提示第三代頭孢菌素可導致以興奮為特點的一過性精神癥狀。

與抑郁和認知障礙相類似，精神疾病也可影響患者卒中后的康復。研究發現，患者在發生卒中前患有精神疾病不易接受合理的康復治療，從而影響其卒中后多方面的康復[31]。而卒中前存在精神疾病的患者更易在卒中后出現妄想癥狀[30]。另外，在一項回顧性隊列研究中發現，精神病是與高死亡率顯著相關的唯一神經精神疾患[27]。因此，對精神病及其相關癥狀早期有效地干預可能有助于卒中患者的預后，國內外研究認為對卒中后的精神癥狀早期介入康復護理，能夠使患者最大限度地恢復軀體功能，可以為回歸家庭和社會打好基礎。但尚缺乏對卒中后精神癥狀預防和治療的臨床實驗研究來提供可靠的證據。

4 其他

除了上述三類精神心理障礙外，焦慮、疲勞、情感淡漠、躁狂、人格障礙等精神心理障礙在腦血管疾病中均有報道。臨床中這些癥狀可通過漢密爾頓焦慮量表、自我報告疲勞量表、淡漠評價評定量表等工具進行識別及評估預后。目前部分有關焦慮治療的研究認為抗抑郁藥物結合心理療法可能有助于減少焦慮癥狀的發生，但尚缺乏足夠來自薈萃分析的結論指導臨床實踐[32]。疲勞和情感淡漠常常被認為是與抑郁相關的癥狀，情感淡漠可加重卒中后的功能障礙，且使發生抑郁的風險增加，但同樣缺少充足的證據來支持對卒中后情感淡漠的治療。而在有關疲勞的預防和治療的研究中，納入3項隨機對照實驗的Cochrane協作組系統綜述顯示，針對卒中后疲勞的預防和治療策略均未見顯著效果[33]。因此，相關的臨床研究亟待有效地開展以為臨床治療提供可靠的指導。

5 總結

近年來，越來越多的研究認識到腦血管病與精神心理障礙的密切聯系，除肢體功能障礙外，腦血管病所伴的精神心理障礙逐步受到重視。研究還發現兩者時而互為因果，部分精神心理癥狀與腦血管病的發病及預后密切相關[34]。此外，多種精神心理癥狀也相互影響，如抑郁常與焦慮同時存在、疲勞是抑郁和焦慮癥狀的一種表現、情感淡漠與抑郁和認知障礙有關。因此，臨床上對精神心理癥狀的識別具有一定困難，目前已有多種精神心理量表作為篩查和識別這些癥狀的工具，利用這些量表能夠早期快速地識別精神心理癥狀并評估治療效果，具有重要的臨床和科研意義。然而，有關精神癥狀的研究多為發病情況的流行病學研究以及治療和預后的臨床研究，還缺乏能夠為指導臨床決策提供可靠證據的高質量的大型臨床實驗。同時，有關精神心理障礙發病機制的基礎性研究也較缺乏。隨著臨床上對腦血管病與精神心理障礙關系的理解和認識不斷深入，相信未來會有更多跨學科的合作性研究來解決臨床上的這些疑惑和需求。

1 Hackett ML, Pickles K. Part I:frequency of depression after stroke:an updated systematic review and metaanalysis of observational studies[J]. Int J Stroke, 2014,9:1017-1025.

2 Ayerbe L, Ayis S, Wolfe CD, et al. Natural history,predictors and outcomes of depression after stroke:systematic review and meta-analysis[J]. Br J Psychiatry, 2013, 202:14-21.

3 Sibolt G, Curtze S, Melkas S, et al. Post-stroke depression and depression-executive dysfunction syndrome are associated with recurrence of ischaemic stroke[J]. Cerebrovasc Dis, 2013, 36:336-343.

4 Williams LS, Ghose SS, Swindle RW. Depression and other mental health diagnoses increase mortality risk after ischemic stroke[J]. Am J Psychiatry, 2004,161:1090-1095.

5 Miller EL, Murray L, Richards L, et al. Comprehensive overview of nursing and interdisciplinary rehabilitation care of the stroke patient:a scientific statement from the American Heart Association[J].Stroke, 2010, 41:2402-2448.

6 Quinn TJ, Paolucci S, Sunnerhagen KS, et al.Evidence-based stroke r-ehabilitation:an expanded guidance document from the european stroke organisation(ESO) guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008[J]. J Rehabil Med, 2009, 41:99-111.

7 Mead GE, Hsieh CF, Lee R, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors(SSRIs) for stroke recovery[J].Cochrane Database Syst Rev, 2012, 11:CD009286.

8 Hackett ML, Anderson CS, House A, et al.Interventions for treating depression after stroke[J].Cochrane Database Syst Rev, 2008, 4:CD003437.

9 Brookes RL, Herbert V, Lawrence AJ, et al.Depression in small-vessel disease relates to white matter ultrastructural damage, not disability[J].Neurology, 2014, 83:1417-1423.

10 Krishnan KR, Hays JC, Blazer DG. MRI-defined vascular depression[J]. Am J Psychiatry, 1997,154:497-501.

11 Alexopoulos GS, Meyers BS, Young RC, et al.Clinically defined vascular depression[J]. Am J Psychiatry, 1997, 154:562-565.

12 Robinson RG, Starr LB, Kubos KL, et al. A two-year longitudinal study of post-stroke mood disorders:findings during the initial evaluation[J]. Stroke, 1983,14:736-741.

13 Robinson RG, Spalletta G. Poststroke depression:a review[J]. Can J Psychiatry, 2010, 55:341-349.

14 Pantoni L. Cerebral small vessel disease:from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges[J]. Lancet Neurol, 2010, 9:689-701.

15 Pendlebury ST, Cuthbertson FC, Welch SJ, et al.Underestimation of cognitive impairment by Mini-Mental State Examination versus the Montreal Cognitive Assessment in patients with transient ischemic attack and stroke:a population-based study[J]. Stroke, 2010, 41:1290-1293.

16 Hachinski V, Iadecola C, Petersen RC, et al. National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Canadian Stroke Network vascular cognitive impairment harmonization standards[J]. Stroke, 2006,37:2220-2241.

17 Burton L, Tyson SF. Screening for cognitive impairment after stroke:A systematic review of psychometric properties and clinical utility[J]. J Rehabil Med, 2015, 47:193-203.

18 Pasi M, Salvadori E, Poggesi A, et al. White matter microstructural damage in small vessel disease is associated with Montreal Cognitive Assessment but not with mini mental state examination performances:Vascular Mild Cognitive Impairment Tuscany study[J]. Stroke, 2015, 46:262-264.

19 Lawrence AJ, Chung AW, Morris RG, et al. Structural network efficiency is associated with cognitive impairment in small-vessel disease[J]. Neurology,2014, 83:304-311.

20 Jalal FY, Yang Y, Thompson JF, et al. Hypoxiainduced neuroinflammatory white-matter injury reduced by minocycline in SHR/SP[J]. J Cereb Blood Flow Metab, 2015, 35:1145-1153.

21 Lee M, Saver JL, Hong KS, et al. Cognitive impairment and risk of future stroke:a systematic review and meta-analysis[J]. CMAJ, 2014, 186:E536-546.

22 Pendlebury ST, Rothwell PM. Prevalence, incidence,and factors associated with pre-stroke and post-stroke dementia:a systematic review and meta-analysis[J].Lancet Neurol, 2009, 8:1006-1018.

23 Kliper E, Ben Assayag E, Tarrasch R, et al. Cognitive state following stroke:the predominant role of preexisting white matter lesions[J]. PLoS One, 2014,9:e105461.

24 Park YH, Jang JW, Park SY, et al. Executive function as a strong predictor of recovery from disability in patients with acute stroke:a preliminary study[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2015, 24:554-561.

25 van Rooij FG, Schaapsmeerders P, Maaijwee NA, et al. Persistent cognitive impairment after transient ischemic attack[J]. Stroke, 2014, 45:2270-2274.

26 McIver SR, Muccigrosso M, Gonzales ER, et al.Oligodendrocyte degeneration and recovery after focal cerebral ischemia[J]. Neuroscience, 2010,169:1364-1375.

27 Almeida OP, Xiao J. Mortality associated with incident mental health disorders after stroke[J]. Aust NZJ Psychiatry, 2007, 41:274-281.

28 Kumral E, Ozturk O. Delusional state following acute stroke[J]. Neurology, 2004, 62:110-113.

29 Levine DN, Grek A. The anatomic basis of delusions after right cerebral infarction[J]. Neurology, 1984,34:577-582.

30 Devine MJ, Bentley P, Jones B, et al. The role of the right inferior frontal gyrus in the pathogenesis of post-stroke psychosis[J]. J Neurol, 2014, 261:600-603.

31 Bates BE, Kwong PL, Xie D, et al. Factors influencing receipt of early rehabilitation after stroke[J]. Arch Phys Med Rehabil, 2013, 94:2349-2356.

32 Campbell Burton CA, Holmes J, Murray J, et al.Interventions for treating anxiety after stroke[J].Cochrane Database Syst Rev, 2011, 12:CD008860.

33 McGeough E, Pollock A, Smith LN, et al.Interventions for post-stroke fatigue[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2009, 3:CD007030.

34 畢曉瑩, 吳云成, 黎佳思, 等. 神經系統疾病的精神心理障礙[M]. 上海, 上海科技出版社, 2015, 1. ISBN 978-7-5478-2356-9.