非高密度脂蛋白膽固醇與心腦血管疾病關系研究進展

劉洋，郭陽

2001年美國國家膽固醇教育計劃中的成人治療專家方案第3號報告[1]中首次提出非高密度脂蛋白膽固醇（non-high-density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C）這一概念，non-HDL-C指除了高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）以外的其他脂蛋白中膽固醇含量的總和，既包含了低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）顆粒中的膽固醇，又涵蓋了富含甘油三酯脂蛋白（triglyceride lipoprotein，TRL）如乳糜微粒（chylomicron，CM）、極低密度脂蛋白（very-low-density lipoprotein，VLDL）、中間密度脂蛋白（intermediate-density lipoprotein，IDL）顆粒中的膽固醇。除了已被廣泛證實和認可的LDL等致動脈粥樣硬化以外，最新研究發現TRL，特別是TRL被降解后所形成的殘粒，能進入動脈壁且滯留在血管壁內，并被巨噬細胞吞噬，繼而發展為動脈粥樣硬化[2]。近來non-HDL-C在心腦血管病方面研究逐漸增多，學者提出non-HDL-C對心腦血管病發生發展可能具有重要的預測價值，甚至可能優于傳統血脂指標[3]，本文將簡述近些年國內外關于non-HDL-C與心腦血管疾病有關的研究情況。

1 non-HDL-C與載脂蛋白B、LDL-C比較

1.1 non-HDL-C與載脂蛋白B 除HDL外，LDL、VLDL、IDL及脂蛋白（a）顆粒中基本上都只含有一個載脂蛋白B（apolipoprotein，apoB），故non-HDL-C與apoB水平的高低變化大致相應，由于LDL與VLDL等顆粒大小不均，所含總膽固醇與甘油三酯（triglyceride，TG）分子數差別很大，所以non-HDL-C和apoB的定量關系不一定對應。能否用apoB代替non-HDL-C作為危險因素指標，目前國際上尚無一致意見。多數人認為non-HDL-C不需要單獨測定，計算不受TG影響且空腹不是必要檢測條件[4]，故傾向于測定non-HDL-C。另外，目前國內測定apoB的商品試劑尚未規范化，質量參差不一，所以相比于apoB，non-HDL-C的應用優勢更多一些。

1.2 non-HDL-C與LDL-C non-HDL-C包含所有致動脈硬化膽固醇，即non-HDL-C包含了LDL-C。2013美國心臟病學會（American College of Cardiology，ACC）/美國心臟協會（American Heart Association，AHA）指南[5]中再次提出了non-HDL-C的概念，明確LDL-C與non-HDL-C分別作為降脂治療的第一、二目標。2013年國際動脈粥樣硬化學會定義致動脈粥樣硬化膽固醇為non-HDL-C和LDL-C，且前者為主要形式，提出在血脂管理上non-HDL-C同等重要，將來積累更多的臨床證據，non-HDL-C甚至可能取代LDL-C成為主要的治療目標。雖然有研究提出non-HDL-C會增加缺血性卒中的發病風險，而且其對缺血性卒中的預測價值要高于LDL-C[6-7]，但目前研究證實，LDL-C濃度與動脈粥樣硬化風險強烈相關[8]，降脂治療首要目標仍是LDL-C。尚有研究發現non-HDL-C與LDL-C兩者的臨床價值受體內TG含量的影響，當TG≤2.26 mmol/L時兩者的臨床應用價值相當，TG＞2.26 mmol/L時，non-HDL-C水平的控制具有更重要的臨床意義[9]。雖然non-HDL-C的臨床應用價值逐漸被證實和認可，相比于LDL-C，目前針對non-HDL-C的研究較少，需要更多的研究來探討其科研和臨床價值。

2 non-HDL-C與心血管疾病

目前研究已經證實LDL-C在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病發生發展中起重要作用[10]，但即使最有效地降低LDL-C的治療也只能減少1/3冠狀動脈（冠脈）事件的發生，相當多的患者雖然LDL-C降到了目標值范圍，卻仍不能阻止其動脈粥樣硬化及冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的發生與發展。美國的一項流行病學研究也發現，盡管積極地使用他汀類藥物對LDL-C進行控制，但仍有一半以上總膽固醇“正常”的患者發生急性冠狀動脈綜合征及其他冠狀動脈事件[11]，可能原因就是患者的non-HDL-C仍然較高。在弗雷明漢心臟研究（Framingham Heart Study，FHS）[12]中同時分析LDL-C和non-HDL-C兩個指標，入組人群包括男性2693例和女性3101例，對non-HDL-C水平進行調整后，LDL-C的提高并不引起冠狀動脈粥樣硬化性心臟病發病風險的增加。但調整LDL-C水平后，隨著non-HDL-C水平的增加會引起冠狀動脈粥樣硬化性心臟病風險的增加，提示相比于LDL-C，non-HDL-C水平對于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的預測價值更大。來自健康專家隨訪（Health Professionals Follow-up）研究（18 225例）的一個巢式病例對照研究[13]及脂質研究治療方案的縱向隨訪（Lipid Research Clinics Program Longitudinal Follow-up）研究[14]均得出相似的結論。歐洲癌癥和營養調查（European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition，EPIC）[15]研究對21 448例45～79歲的健康人群進行為期11年的隨訪觀察，期間共有2086例研究對象發展為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，結果發現non-HDL-C獨立于LDL-C水平，與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病風險呈正相關，TG＜200 mg/dl時，non-HDL-C仍是發生冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的強烈預測因子。越來越多的研究證實non-HDL-C在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病發病率及死亡率的預測價值高于LDL-C[16-19]。

一項病例對照研究[20]（包括100例患者），研究發現早期青年冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者TC、LDL-C、TG、apoB及non-HDL-C顯著增高，non-HDL-C是年齡＜36歲患急性心肌梗死的強烈危險因素，且獨立于年齡、性別、糖尿病、高血壓、吸煙及體重指數的影響。提示對于青年人群non-HDL-C的監測和控制可能會減少青年心肌梗死的發生率及死亡率。

3 non-HDL-C與腦血管病

3.1 non-HDL-C與頸動脈血管病變 目前non-HDL-C與頸動脈血管關系的研究很少，但有限的研究傾向于non-HDL-C水平與頸動脈粥樣硬化有關。國內有學者就non-HDL-C是否與頸動脈血管病變有關進行研究[21]，據頸動脈彩超結果將頸內動脈分正常組、中層增厚組、斑塊組和動脈硬化組，分析各組中non-HDL-C情況，結果顯示后三組non-HDL-C水平均顯著高于正常組，而后三組病變之間non-HDL-C水平雖無顯著差異，但呈逐步升高趨勢，與動脈粥樣硬化發展有一致性。

3.2 non-HDL-C與顱內動脈粥樣硬化狹窄 目前，non-HDL-C與顱內動脈粥樣硬化狹窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS），相關的研究很少。一項來自于中國人群的開灤社區的研究[22]納入了40歲以上且無心肌梗死及卒中病史的5351名研究對象，結果發現698例被調查者（13.04%）有ICAS，多因素分析后得出non-HDL-C為男性人群ICAS的獨立危險因素［比值比（odds ratio，OR）1.28，95%可信區間（confidence interval，CI）1.18～1.39］。

3.3 non-HDL-C與缺血性卒中 動脈粥樣硬化是卒中發生及進展過程中最重要的病理生理改變[23]，雖然non-HDL-C是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，但目前non-HDL-C水平與卒中相關的研究較少且研究結果不一致。

有學者提出non-HDL-C是卒中獨立危險因素，并針對中國城市人群進行大樣本研究[6]，納入分析95 916例，年齡18～98歲，男性76 354例，女性19 562例，均具有完整的基線信息，排除既往心肌梗死及卒中病史的人群，研究發現血漿non-HDL-C水平對不同卒中亞型的危險比（harzard ratio，HR）分別為：總的卒中1.08（95%CI 1.03～1.12），缺血性卒中1.10（95%CI 1.05～1.16），顱內出血1.03（95%CI 0.96～1.10），蛛網膜下腔出血0.83（95%CI 0.66～1.05）。該研究結果提示non-HDL-C是總的卒中和缺血性卒中的危險因素，但與顱內出血及蛛網膜下腔出血無明顯相關性。最近一項來關于美國及歐洲人群的Meta分析[24]發現，缺血性卒中的發病風險會隨著non-HDL-C水平的增加而增加，HR為1.12（95%CI 1.04～1.20）。另有學者對2078例既往心肌梗死的患者進行研究[25]，隨訪5年，觀察致死性和非致死性的腦血管病和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，結果123例患者發生了腦血管病，包括76例卒中和47例短暫性腦缺血發作。調整年齡、性別、高血壓、糖尿病等混雜因素后，non-HDL-C水平對于腦血管病的HR值為1.28（95%CI 1.06～1.53），LDL-C的HR值為1.14（95%CI 0.96～1.37），得出non-HDL-C是心肌梗死后患腦血管病風險的重要危險因素。其他研究也顯示non-HDL-C會增加缺血性卒中的發病風險，而且其對缺血性卒中的預測價值要高于LDL-C[7]。

目前，也有相反結論的研究，一項來自于日本人群的研究[17]納入社區居住的日本人2452例，40歲以上，隨訪24年，結果發現冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者non-HDL-C水平顯著增高（P＜0.001），但non-HDL-C水平與缺血性及出血性卒中無相關性，調整年齡、性別、糖尿病及體重指數等混雜因素后分析non-HDL-C水平與卒中亞型的關系，結果顯示其對動脈粥樣硬化型缺血性卒中的HR值為1.39（95%CI 1.09～1.79），心源性栓塞型缺血性卒中的HR值為0.64（95%CI 0.47～0.85），冠狀動脈粥樣硬化性心臟病HR值1.17（95%CI 1.02～1.35），提示non-HDL-C水平為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病及動脈粥樣硬化型卒中的危險因素，但是與缺血性卒中或出血性卒中無相關性。日本動脈硬化研究組（Japan Arteriosclerosis Longitudinal Study Group-Existing Cohorts Combined，JALS-ECC）研究[26]納入15 269例參與者進行分析，結果顯示不論男性或者女性，血漿non-HDL-C水平與總的卒中、缺血性卒中、腦出血、其他類型的卒中均無相關性。

綜上所述，non-HDL-C代表了致動脈粥樣硬化膽固醇的總量，包含了LDL-C，已廣泛證實其在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病風險預測價值優于傳統的血脂指標，但是目前non-HDL-C與腦血管病方面的研究相對少，研究方向分散，研究結果不一致，故non-HDL-C與腦血管病的關系需要更深入的探討和完善。

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【點睛】

非高密度脂蛋白膽固醇與心腦血管疾病關系密切，關注其在心腦血管病發生和發展過程中的作用有益于心腦血管疾病的防治。