胃食管反流病診斷新進展

鄭仕誠 鄧巍 郭潔 陳建德

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是胃十二指腸內容物反流入食管內和食管外(如口腔、咽喉部和肺等)產生相應的臨床癥狀和并發癥，臨床上一般分為糜爛性食管炎(erosive esophagitis，EE)或反流性食管炎(reflux esophagitis，RE)，Barrett 食管 (Barrett esophagus，BE)和非 糜爛性反流病(non-erosive reflux disease，NERD)三大類型，也是消化系統最常見的疾病之一［1］。流行病學資料顯示在西方國家和地區的 GERD 發病率為 10% ～ 20% ，亞洲的發病率已上升到 10.5%［2］，我國 GERD 的發病率也在逐年增加，但對此病的診治目前手段有限，部分患者已進入“難治性”的階段，研究還發現 GERD 癥狀的反復發作與食管癌或賁門癌以及喉癌相關［3-4］。隨著對 GERD 的研究和反流致食管外疾病的認識，都表明 GERD 可導致多種疾病的發生［5］，因此國外在 2013 年發布了新的 GERD 診斷和管理的指南［1］，我國 在 2014 年 也 發 布 新 的《中 國 胃 食 管 反 流 病 專 家 共 識 意見》，都指出了診斷和治療的證據等級［1，6］。但是臨床診治GERD 中仍存在一些問題，隨著對 GERD 的生理和病理進一步研究，一些新的診斷方法也在不斷涌現出來。

一、GERD 發病機制的生物標記研究

眾多的研究表明，GERD 的病理生理包括食管下括約肌(lower esophageal sphincter，LES)功能失調(如一過性 LES 松弛的增加)、LES 壓力降低，食管組織抵抗力下降、食管清除功能障礙和胃排空延遲等。近期有不少關于 GERD 發病的分子 機 制 方 面 的 研 究。 如 Abd El-Rehim 等［7］研 究 發 現，GERD 患 者 的 食 管 上 皮 內 PAR-2 受 體 分 子 (proteinaseactivated receptor-2)顯著增加，并與食管的黏膜的改變等相關。Chourasia 等［8］從宿主基因多態性的炎癥標記物如IL-1B(interleukin-1B)和 IL-1RN 的研究入手，發現 GERD 患 者 的食管黏膜 IL-1B 和 ILRN 的表達，同時他們還研究了與胃內幽門螺桿菌之間的關系，這些分子的變化可以改變酸的分泌，影響 GERD 的嚴重性，與此同時還評估了幽門螺桿菌感染和抗細胞毒素相關蛋白 A(anti-CagA)在 GERD 發病中的地位、幽門螺桿菌感染和 anti-CagA 在 GERD 發病中的地位，上述研究結果說明 GRED 的發病有廣泛的分子生物學改變的基礎，這是 GERD 發病機制研究的熱點。

二、GERD 的食管內和食管外癥狀的研究

胃灼熱和 /或反流是 GERD 的最典型食管內的癥狀［9］，但是 胃 灼 熱 和 /或 反 流 在 GERD 患 者 的 敏 感 度 為 30% ～76% ，特異性為 62% ～ 76%［10］，這 些 癥 狀 還 見于 消化 性 潰瘍、功能性胃灼熱、嗜酸性細胞性食管炎、食管癌或胃癌等多種疾病的臨床癥狀，因此缺乏其診斷的“金標準”，同時我國人群與西方人群相比其程度也有所不同，所以目前無客觀的診斷反流證據。胸痛、咳嗽和咽喉不適等癥狀是反流所致的食管外的表現，特別是胸痛癥狀可因酸的反流所致，也可能是心源性疾病，如急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)，最近的 研 究 表 明 GERD /AMI 之 間 有 合 理 的 關 聯 性，GERD 引起的酸暴露可觸發嚴重的食管心臟反射，導致冠狀動脈灌注不足引起 AMI 的發生［11］。在呼吸道疾病方面，Lee等［12］認 為 酸 反 流 可 加 重 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病 (chronic obstructive pulmonary disease，COPD)和 哮 喘 患者 的癥 狀，如咳嗽和呼吸困難，也可引起長期和反復咽喉炎的發生，所以GERD 患者的反酸對于哮喘、慢性咳嗽、喉炎等疾病是一個潛在的輔助因子，應對所有有癥狀但不是 GERD 的患者進行仔細評估［1］。

三、GERD 的 pH 監測和阻抗檢查技術

普通內鏡對 GERD 診斷有一定的特異性，但敏感性較差，在 NERD 的診斷中存在盲區，因此在 GERD 的診斷指導方 針 中 建 議 有 報 警 癥 狀 和 篩 選 的 患 者 時 可 以 用 內 鏡 檢查［1］。現在 pH 監測和阻抗檢查技術目前已廣泛用于 GERD的診斷中，曾被認為是診斷 GERD 的“金標準”。24 h pH 監測是能夠在生理狀態下對食管內的 pH 變化進行動態和連續觀測及定量分析，以確定食管內有無胃酸反流的存在，也可鑒別生理性與病理性反流。傳統的食管 24 h pH 監測是通過從患者鼻腔插入帶 pH 監測電極的導管，放在食管下括約肌上 5 cm 處，導管內的電極與體外記錄儀聯接，連續監測24 h 并將所記錄的數據進行分析和處理，但對于弱酸或非酸性反流無法做出明確判斷。Boeckxstaens 等［13］認為口服質子泵抑制劑(PPI)后，弱酸反流是主要的反流形式，僅單純pH 監測很難準確檢測。同時 Franzen 等［14］也對檢測時間長短進行研究，認為用正常的食管 24 h pH 監測評估 GERD 的發生要特別 謹 慎，這 些 研 究 都 說 明 了 單 純 pH 檢 測 存 在 缺陷。目前無線膠囊 pH 監測系統和 pH-阻抗監測技術應用于臨床。

無線膠囊 pH 監測系統(Bravo)是由 pH 膠囊及輸送系統，接收器和校準臺及附件組成，通過輸送系統將膠囊安置在距賁門齒狀線上緣 5 cm 處食管壁上，進行 48 ～ 96 h 食管pH 連續監測，將獲得的 pH 數據下載到數據分析工作站中進行手動和自動相結合的分析，無線 pH 膠囊隨大便排出體外。Yang 等［15］進行的一項多中心臨床研表明，無線膠囊對胃食管反流的 pH 監測是可行而安全的方法。同時 Michelle等［16］研究證實無線膠囊 pH 監測系統各項數據明顯優越于24 h pH 檢測，因此可以作為一個重要的診斷 GERD 的工具，它的缺點是費用昂貴。

pH-阻抗監測技術是在進行 pH 監測的同時，利用物理學電感原理，在 pH 監測的多通道腔內導管的不同位置上放若干兩兩相對的傳感器(亦稱電極)，根據食管中有無食團和食團的離子濃度不同，測定阻抗大小和阻抗值的變化，以了解食團在食管中運動的方向和食管不同部位阻抗變化的先后順序，可以客觀檢測是否有反流、每次反流的速度、每次反流持續的時間、每次反流的高度、食管每個節段反流的變化等，從而判斷是否有酸、非酸的反流和氣體回流。Sifrim 等［17］和 Zhou 等［18］認為 pH 阻抗監測技術可提高單純 pH 檢測的敏感性到 90% ，診斷準確率再提高 20% ，同時 Frazzoni等［19］認為可以區分功能性胃灼熱的患者［19］。對于難治性 GERD患者，Kohata 等［20］對 29 例患者服藥期間行多通道食管腔內阻抗 pH 監測，評估其反流參數、癥狀指數和近端遷移指標，結果顯示非酸反流 23 例、酸反流 6 例。但 Mazzoleni等［21］用此技術對口咽和食管監測后認為缺乏相關性，因此他們認為診斷 GERD 的反流采用 pH-阻抗監測技術仍存在缺陷，需要進一步改進。

四、高分辨率食管測壓在 GERD 中的作用

傳統食管測壓只有 4 ～ 8 個測壓通道，而高分辨率食管測壓(high-resolution esophageal manometry HRM)的測壓通道可以高達 24 或 36 個通道，密集分布的多個通道可以獲取更加準確的信息。并通過導管匯總 24 個或者更多的壓力感受器所測得的數值，詳細記錄從口咽部至胃部各處的壓力。與傳統相比 HRM 可以準確地描繪和顯示食管及括約肌的功能和運動;可以區分痙攣性收縮引起的食管腔受壓和食管失調引起的食團阻塞等，能夠客觀區分賁門失遲緩癥、食管遠端痙攣、功能性梗阻和食管裂孔疝等多種食管疾病。

大多數食管疾病患者的臨床癥狀與 GERD 相同或相似，因此十分需要排除食管本身的一些疾病，如賁 門 失 弛 緩 癥(achalasia)、食 管 裂 孔 疝 (hiatal hernia )和 功 能 性 梗 阻(functional obstruction)等。HRM 在賁門失弛緩癥的診斷中最為成熟，被視為“金標準”。同時 HRM 通過對 LES 的 壓力、遠端收縮積分(Distal Contractile Index，DCI)和整合松弛(Integrated relaxation pressure，IRP)等指標變化，診斷賁門失弛緩癥(Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型)，胃食管連結部 (esophagogastric junction，EGJ)出口梗阻動力障礙如遠段食管痙攣和高收縮食管(Jackhammer 食管)，高壓蠕動(Nutcracker)等。由于食管裂孔疝與 GERD 有相同的解剖和生理基礎且臨床癥狀重疊，在 HRM 檢測中，是根據膈肌壓力帶和 LES 下緣兩者位置差值的大小診斷滑動型食管裂孔疝［22］，因此對 GERD 患者未經過 HRM 檢查，可能會出現 GERD 和部分滑動型食管裂孔疝相混淆。目前 Hashmi 等［23］在總結 HRM 檢測時，發現體位變化對診斷食管裂孔疝的影響，這樣更進一步完善了HRM 的檢 查。HRM 還 可 用 于 pH-阻 抗 監 測 技 術 時 的 準 確定位。

五、腔內功能性腔道成像探針技術在 GERD 中的運用

腔內功能性腔道成像探針 技 術 (endolumenal functional lumen imaging probe technology，EndoFLIP)是一種可測 量人體內各種空腔器官、組織及腔道括約肌功能狀態的革新性技術。主要工作原理是通過將 1 個可以充氣的帶狀電極置于所需要評估其功能狀態的器官或組織處，其中的 16 個阻抗測量電極會自動測量其所在位置的截面積，而壓力感受器會同時測量壓力。電極帶內的充氣體積可以通過 1 個與電腦相聯的注射器來調整。電腦將采集到的數據進行分析后以生動的圓柱樣圖形顯示在觀察屏上，幫助醫師更好的分析空腔臟器括約肌的張力功能。

EndoFLIP 技術目前主要用于評估 GERD 患者的 EGJ 功能狀態、胃底折疊術前后和手術中 LES 的張力及賁門失弛緩患者 POEM 手 術 中 和 術 后 效 果 評 估。Monika 等［24］應 用EndoFLIP 技術觀察正常人與 GERD 患者的 EGJ 張力，發現GERD 患者在 20 ～ 40 ml的充氣體積下較正常人 EGJ 截面積大，相對張力低，從而進一步驗證了臨床診斷。EndoFLIP 技術還可應用于 GERD 患者胃底折疊術后效果評估。Ilczyszyn等［25］應用 EndoFLIP 技術評估不同胃底折疊術后 EGJ 功能狀態，發現 360°胃底折疊術后 EGJ 截面積較小，伴隨著更強的 EGJ 張力，患者有可能出現術后吞咽困難。而 270°胃底折 疊 術 后 EGJ 的 功 能 狀 態 相 對 更 符 合 人 體 生 理 。 由 于EndoFLIP 技術能較好的評估 EGJ 括約肌張力，目前臨床已廣 泛 應 用 于 POEM 術 前 、術 后 及 術 中 EGJ 功 能 狀 態 的 評估［26］。作為一項新型的張力及壓力測量技術，EndoFLIP 技術盡管也有其技術上的局限性，但必將會有較大的臨床及科研應用空間。

六、展望

隨著對 GERD 發病基礎的深入研究，GERD 的發病可能從單一的反流因素向其具有病理實質性方向改變。同時 pH監測技術、pH-阻抗監測技術、HRM 和 EndoFLIP 技術在食管疾病中廣泛使用和經驗的積累，它們對于 GERD 疾病的診斷和排除起到舉足輕重的作用，更能為 GERD 的診斷和治療找到一條新途徑。

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