胃食管反流病微創治療的研究進展

燕超 陳兵 汪忠鎬，3

胃食管反流病( gastroesophageal reflux disease，GERD) 原指胃食管因過度接觸( 或暴露) 于胃液而引起的胃食管反流和食管黏膜損傷的疾病，2006 年加拿大蒙托利爾全球專家共識將GERD 明確定義為胃內容物反流入食管，引起不適癥狀和( 或) 并發癥的一種疾［1］。 隨著對該疾病的研究，GERD 定義擴展為胃內容物反流至食管、口腔或肺等部位而引起的一種胃食管喉氣管綜合征［2］，，其癥狀的范圍可以從簡單的胃灼熱、胸痛擴展到反流引起的持續咳嗽、哮喘［3］。GERD 在亞洲的發病率為 2.5% ～ 7.8%［4］，其中，合并咳嗽、哮喘為特征的食管外癥狀高達55.6%，嚴重的影響患者的生活質量，甚至危及生命［5-6］。目前 GERD 的食管外癥候 群包括喉炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、咳嗽、聲音嘶啞、鼻后滴流和中耳炎等各種表現［7］。

通常認為，GERD 的發病機制為防御機制削弱和食管酸清除能力下降，主要原因為食管下括約肌壓力 降低、一 過 性食管下括約肌松弛等。汪忠鎬院士［8］根據大量基礎及臨床研究提出咽部食管的噴射機制，對 GERD 的食管外表現進行理論闡述，而除此以外是否存在神經反射機制或其他機制尚待進一步研究。目前 GERD 的主要治療方式包括生活調理、藥物治療、內鏡下治療和手術治療。以消化道內 GERD 為基礎的質子泵 抑 制 劑 (PPI)為代表的藥物治療仍然是 GERD的主要治療方式。雖然藥物治療能有效緩解癥狀，仍有部分患者不能完全控制癥狀或對藥物療效不滿意，長期服用藥物也會帶來相關的副作用［9］。部分患者有明確的 GERD 消化道癥狀及或消化道外癥狀，但食管測酸并無明顯異常，也 為單純抑酸治療帶來思考。現臨床內鏡下治療和 微 創手術治療廣泛開展，為難治性 GERD 和食管外癥狀的患者提供更多安全而有效的治療方式。我們在這里進一步討 論 近年來包括內鏡和手術兩種 GERD 的微創治療方法的研究進展。

一、內鏡下抗反流治療

(一)內鏡下射頻消融治療

射頻消融治療在 2000 年正式應用于臨床治療，根據食管下括約肌壓力降低、食管下括約肌松弛的理論基礎，主要通過將射頻發生器發出的能量轉化為熱能作用在胃食管連接部位產生可控性或細微攣縮而發生作用。美國 Curon 公司生產的射頻能量傳遞裝置(Stretta 裝置)曾經是應用最廣泛的裝置，國內由美頓公司開發出的射頻治療儀器在臨床得到積極推廣，取得不錯的療效。射頻治療的主要機制是減少一過性食管下括約肌松弛、增加食管下括約肌收縮力和可能對局部迷走神經的刺激作用［10-12］。雖然內鏡下射頻消融治療能否改變酸暴露存在爭議，但是多項研究證實射頻手術能有效改善胃 食 管 反 流 的 癥 狀，減 少 PPI 類 藥 物 使 用 率［13］。相似的結果在隨機對照研究中也得到證實［11］。對于射頻消融治療長期療效隨訪，Noar 等［14］完成對射頻治療患者的 10年前瞻性研究，超過 50% 的患者能有效控制癥狀并減少 PPI藥物的使用率。而對于食管外癥狀，梁偉濤等［15］完成對伴有包括胸痛、咳嗽、哮喘等食管外癥狀的 5 年隨訪，結果顯示患者呼吸道癥狀評分有明顯改善，一多半患者(56.6% )甚至可以完全停用質子泵抑制劑。胃食管射頻技術已發展為一項相對成熟的微創治療方式，美國胃腸內鏡外科醫師協會(SAGES )推 薦 內 鏡 下 治 療 方 式 為 反 流 病 首 選 治 療 方式的［16］。

(二)內鏡下腔內折疊術

內鏡下腔內折疊術是通過內鏡的方法進行腔內縫合胃食管連接處的黏膜，從而收緊形成腔內的褶皺，通過改變胃賁門和 His 角的解剖結構形成抗反流屏障。目前腔內折疊包含多種方法，包括 Endocinch 腔內折疊術(C．R．Bard Inc)、應用折疊系統(Ethicon Endo-surgery)的內鏡下全層折疊術及經口無切口折疊術 (TIF )包 括 Esophyx (Endogastric solutions)和 MUSE(Medigus)。

1．Endocinch:前期隨機對照研究表明，Endocinch 縫合術與對照組比較安全而有效，在 3 個月短期的隨訪中，超過50% 患者降低了 PPI 類藥物的使用率，改善胃食管反流相關癥狀和提高患者生活質量［17］。然而在另一項長達 4 年隨訪期研究中發現，胃食管反流患者受益于 Endocinch 內鏡下治療卻逐漸下降，大約 50% 的患者最終選擇了再次治療，而且80% 的患者仍然需要 PPI 持續治療［18］。Endocinch 內鏡縫合治療因其長期療效有待加強，在臨床中的應用變得越來越局限。

2．內鏡下全層折疊術:是應用特殊的折疊系統在胃食管連接部進行透壁縫，至少在賁門進行一次折疊以增強反流屏障。Ethicon 全層折疊術于 2003 年獲得 FDA 批準，后由于部分設備存在問題需行外科手術治療而召回，改進后 2007年再次獲得 FDA 批準。一項前瞻性短期隨訪研究顯示內鏡下全層折疊術能改善胃食管反流患者生活質量和 GERD 相關癥狀［19］。而在與腹腔鏡胃底折疊術進行的隨機對照研究中表明:盡管內鏡下全層折疊術對食管括約肌壓力改變不明顯，但是能同樣改善患者的生活質量和癥狀評分［20］。

3．TIF:應用特殊的腔內裝置不經外科切口進行胃食管折疊，可減少一過性松弛發生頻率、降低胃食管連接部的擴張程度，有效控制反流癥狀。在一項兩年的隨訪研究中，該治療方式能有效消除 60% 患者的食管裂孔疝和 55% 患者的食管炎。同時 79% 的患者癥狀得到緩解和減少 PPI 藥物使用率［21］。在一項前瞻性研究中，經口無切口折疊術對食管外癥狀的治療同樣安全有效，可明顯改善 63% 患者包括聲音嘶啞，咳嗽等食管外反流的癥狀［22］。

(三)內鏡下食管括約肌注射治療

內鏡下食管括約肌注射治療是通過在食管遠端注射不可吸收的生物材料形成局部的抗反流屏障以發揮作用。內鏡下注射治療代表性的產品為 Enteryx(Boston ScientificCorp，USA)和 Gatekeeper (Medtronic Inc．，USA )。 但 內 鏡 注 射 治 療GERD 的 療 效 存 在 較 大 爭 議 。 一 些 短 期 的 隨 訪 研 究 支 持Enteryx 注射治療 為 安 全 有 效，改 善 PPI 藥 物 的 使 用 率 和 癥狀評分［23-24］，但其他研究得出非同質性結論。在 一 項 關 于Gatekeeper 注射治療的對照研究中，有 4 例患者出現了包括穿孔、肺部損傷、嚴重胸痛的并發癥，且患者 6 個月的治療后癥狀的隨訪無明顯改善［25-26］。因此 FDA 在 2013 年因注射治療存在死亡和損傷的風險要求召回該治療手段。產品也因安全問題被公司從市場召回。目前內鏡下食管括約肌注射治療 GERD 具有不確定性，需要更多的臨床研究去證實能否繼續應用到 GERD 的治療。

二、微創抗反流手術治療

(一)腹腔鏡胃底折疊術

胃底折疊術是將胃底包繞食管下段形成抗反流的活瓣來防止胃內容物反流的治療方式，既可以利用傳統外科手術完成，也可利用微創腔鏡技術完成。腹腔鏡技術因其具有創傷小、恢復快的特點在臨床治療得到迅速推廣［27］，逐步取代了開放的胃底折疊手術治療［28］。目前腹腔鏡下胃底折疊術治療包 括 全 胃 底 折 疊 術 (Nissen 手 術)、部 分 胃 底 折 疊 術(Toupet手術、Dor 手術、BelseyⅣ手術、Collis 手術)等。臨床應用比較廣泛的是 Nissen 手術和 Toupet手術。腹腔鏡胃底折疊手術 效 果 明 確，治 療 過 程 安 全，已 被 多 項 研 究 結 果 證實［29］。但是 Nissen 術后的患者容易發生吞咽困難的術后并發癥。而 Toupet部分胃底折疊術是針對術后吞咽困難改進的手術術式。多數對比研究結果認為 Toupet 手術和 Nissen手術均能長期療效明確，術后 5 ～ 10 年大部分患者仍能有效控制反流相關癥狀，但 Toupet 手術能否減少吞咽困難等術后并發癥尚存在較大的爭議［30-33］。胃底折疊手術常聯合其他手術方式治療 GERD，如高選擇性迷走神經切斷術等，可有效控制反流和胃灼熱癥狀，減少 PPI 類藥物使用，并且對控制包括咳嗽、喉部異物感等食管外癥狀也同樣有效［34-36］。各種外科治療技術的新發展逐漸應用到腹腔鏡胃底折疊手術中，包括訂制補 片 應 用［37］、無 氣 腹 腹 腔鏡 技術［38］和 機 器人治療技術等［39］。

(二)磁性圈植入治療

磁性圈植入治療由磁芯鈦珠構成的彈性圈植入患者的胃食管連接處胃以上的食管周圍，通過磁珠之間的磁性吸引力加強食管括約肌的屏障功能。目前主要的產品為 LIN 反流治療系統，2012 年由 FDA 批準應用。早期對磁性圈治療3 個月的隨訪研究表明，該治療手段能使高達 89% 的患者停用 PPI 藥物，79% 的患者酸反流恢復正常［40］。隨后多項研究也證實了磁性圈植入治療的長期有效性，其中一項研究完成對磁性圈治療長達 6 年的隨訪。但是有些患者因為治療所致吞 咽 困 難 不 得 不 行 磁 性 圈 取 出 術［41-43］。Warren 等［44］對 Nissen 胃底折疊術和磁圈植入治療的療效和安全性的比較顯示，雖然 PPI 藥物停藥率低于胃底折疊手術，仍能有效的改善患者的癥狀和生活質量評分。

(三)食管下括約肌電刺激治療

食管下括約肌電刺激治療是一種新型的微創抗反流治療方式，使用功能性電刺激作用于食管下括約肌達到恢復食管功能的目的，從而減少胃食管反流的相關癥狀。目前應用比較廣泛的產品為 EndoStim 系統，已得到 FDA 的批準應用到臨床。早期的一項 6 個月隨訪研究中，電刺激治療能安全有 效 的 改 善 反 流 癥 狀 ，pH 暴 露 程 度 和 PPI 類 藥 物 使 用率［45］。隨后該組研究人員對電刺激治療的患者進行更長期的臨床療效的隨訪，證實食管下括約肌電刺激治療在術后 3年仍能持續性改善反流癥狀，且同樣能改善食管近端的酸暴露［46-48］。

(四)腹腔鏡改道手術

臨床胃癌和胰腺癌等惡性腫瘤發病率逐年增高，很多手術 需 要切 除 部 分 甚 至 全 部 胃 組 織 ，隨 著 各 種 先 進 技 術 的 應用，這部分腫瘤患者術后 5 年生存率明顯改善，但 是 因胃切除或食管吻合術后反流等各種并發癥反復困擾著部分患者，嚴重影響患者生存質量。研究顯示，堿性反流在近端胃切除的患者甚至達到 10% ～ 30%［49］。腹腔鏡胃底折疊術雖能有效改善難治性 GERD 和合并食管裂孔疝的反流患者的癥狀，但是對于胃癌和胰腺癌等手術引起胃底缺失的反流病患者，難以進行常規的腹腔鏡胃底折疊術控制反流癥狀。部分研究表明，在胃切除術后的腸道重 建 手術中，Billroth Ⅱ重 建 +布 朗 吻合 和 使 用 Roux-en-Y 重 建 均 能 減 少 術 后 反 流 并 發 癥發生率［50-51］。相關 研 究 的 隨 訪 也 證 實，腹 腔 鏡 下 改 道 手 術能明顯改善患者反流癥狀，為這類患者提供有效的治療方式選擇。

綜上所述，胃食管反流的微創治 療 方式種類 較 多，各種治療方式各有其優勢和局限性。對于常合并食管裂 孔 疝的GERD 患者，尤其食 管 裂 孔 疝 較 大 的 患 者，應 該 首 先 選 擇 腹腔鏡胃底折疊手術治療。在內鏡下的治療方式中，射頻消融在臨床持續療效和食管外癥狀的治療證據更明確。各種微創治療 GERD 的技術也在不斷的改進中，希望能突破自身的局限性，同時也代表著 GERD 治療的未來。

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