抗血管內皮生長因子促進結核性肉芽腫內血管正?；⒏纳菩》肿拥膫鬟f

?

·文獻速覽·

抗血管內皮生長因子促進結核性肉芽腫內血管正常化并改善小分子的傳遞

Datta M, Via LE, Kamoun WS, et al. Anti-vascular endothelial growth factor treatment normalizes tuberculosis granuloma vasculature and improves small molecule delivery. Proc Natl Acad Sci U S A, 2015,112(6):1827-1832.

全球每年近2 000 000例患者死于結核病，而且耐藥結核病患者也在增加。結核性肉芽腫是結核分枝桿菌致病過程中形成的典型病理改變，肉芽腫形成可降低抗結核藥物的穿透性、降低其殺菌功能，因此是導致結核病患者需要長療程治療的原因之一。結核性肉芽腫在形態上與惡性實體瘤具有相似性，表現在局部形成一個低氧的微環境且高度纖維化。血管內皮生長因子(VEGF)信號通路抑制劑貝伐單抗，可促進腫瘤血管向正?；较虬l展，重建腫瘤血管網絡，有利于化療藥物進入腫瘤內部，增強抗腫瘤藥物療效，已在臨床廣泛應用。VEGF抑制劑是否能夠促進結核性肉芽腫血管向正常化方向發展，改善小分子的傳遞，目前尚不清楚。作者針對這一問題展開研究。

對耐多藥結核患者胸外科手術切除的肺部標本和結核分枝桿菌菌株HN878氣溶膠感染新西蘭兔，并對患者和實驗兔切除的肺部標本進行免疫組織化學檢測，觀察分析VEGF的表達和血管形成狀況。同時采用18F-脫氧葡萄糖正電子發射體層攝影-CT(18F-FDG PET-CT)檢測動物模型肺部肉芽腫的體積、密度和FDG的攝取情況。然后用貝伐單抗對6只感染兔模型進行治療，使用劑量為5 mg/kg，每周1次靜脈緩慢滴注；對照組為4只感染兔模型，使用生理鹽水進行靜脈滴注。觀察治療后兩組的血管形成和小分子物質的傳遞情況的差異。

結果發現：(1)人及兔的結核性肉芽腫均表達較高的VEGF，圍繞肉芽腫中心壞死的巨噬細胞層中表達最高。(2) 微血管在結核性肉芽腫中分布及形態不均衡。對人及兔的肉芽腫內皮細胞染色顯示，微血管在肉芽腫外圍區域密集增多，在中心壞死區域減少、甚至缺失。(3) 微血管在結核性肉芽腫中功能發生變化。 使用低分子量熒光探針，分析兔的肉芽腫組織對小分子物質的傳遞。結果顯示與正常肺組織相比，肉芽腫組織中小分子物質的傳遞顯著降低。(4) 貝伐單抗治療可使肉芽腫中血管分布的范圍及數量發生變化，并使其趨向正?；?5) 貝伐單抗治療提高了結核性肉芽腫對小分子物質的轉運能力，改善了結核性肉芽腫內的氧合作用。同樣使用低分子量熒光探針顯示，與對照組相比，貝伐單抗治療3 d后，兔肉芽腫組織對小分子物質的轉運能力大幅度增加，差異具有統計學意義；然而在治療第8天后，肉芽腫組織對小分子物質的轉運能力下降，與對照組相比，差異不再具有統計學意義。

綜上所述， VEGF抑制劑可促進結核性肉芽腫血管正?；缗c抗結核藥物聯合使用，具有增強抗結核藥物療效的潛能。

同濟大學附屬上海市肺科醫院結核病臨床研究中心

上海市結核病(肺)重點實驗室

王鵬 編譯 沙巍 審校

(本文編輯：薛愛華)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.07.016

2015-05-12)