TGF-β1及其受體Endoglin在妊娠期高血壓疾病中的研究進展

師　媛　李紅梅★

TGF-β1及其受體Endoglin在妊娠期高血壓疾病中的研究進展

師媛李紅梅★

妊娠期高血壓疾病一般于妊娠20周后起病，以血壓升高和蛋白尿為臨床特征，可伴有全身多器官損傷及功能障礙、胎兒生長受限、胎兒宮內窘迫等，情況嚴重者可發生抽搐，甚至危及生命。妊娠期高血壓疾病病因復雜，可能是多因素作用的結果，遺傳、免疫、胎盤功能異常、炎癥反應等均參與其中，然而，滋養細胞功能異常是妊娠期高血壓疾病發生的最主要的原因，滋養細胞侵襲力下降導致螺旋動脈重鑄不足、胎盤淺著床，造成胎盤組織血供減少，胎盤處于一種缺氧環境，致使滋養細胞分泌釋放一些功能尚未明確的細胞因子，導致血管內皮損傷、炎癥免疫過度激活，從而使妊娠高血壓疾病從胎盤局部發展到全身各個器官。目前國內外研究發現轉化生長因子-β1（TGF-β1）及其受體Endoglin與滋養細胞浸潤不足，炎癥激活，導致血管內皮損傷關系密切。

1　TGF-β1

TGF-β是一組分子量為25KD且結構相關的二聚體多肽，主要調節細胞的生長及分化。TGF-β能轉化正常的成纖維細胞表型。TGF-β有4種亞型（TGF-β1、β2、β3和β1β2），TGFβ1-3氨基酸序列具有高度的同源性，故其產生的生物學功能也基本相似。對TFG-β進行基因序列分析，TGF-β1-3基因均含7個外顯子，在染色體上分別定位于第19q13、1q41、14q24號［1］。TGF-β是通過與其細胞膜上特異性受體TGF-βR結合發揮其生物學效應，TGF-βR有TGF-βRI、II、Ⅲ三型。Ⅲ型受體TGF-βRIII又名Endoglin。TGF-β通過與TGF-βRII受體自由結合，然后和TGF-βRI結合形成TGF-β-TGF-βRI-TGF-βRII復合物。TGF-βRIII作為抗原提呈細胞，不直接參與信號轉導，而是將TGF-β提成給信息受體，調節TGF-β的胞內信號傳導。其中Smad作為TGF-β胞內受體蛋白起著至關重要的作用。

TGF-β1對多種組織細胞的增殖、分化、凋亡起著調控作用。TGF-β1可抑制多種上皮細胞的生長（如血管、肺、胃黏膜、肝、膽管、卵巢等），促使其終末分化或凋亡，還可增加細胞粘附作用和細胞外基質的形成，對上皮細胞的生長及代謝起到平衡作用［2～5］。 TGF-β1對不同的細胞或同一細胞的不同功能狀態可顯示完全不同的功能。TGF-β1在免疫調節方面起著負調控作用，它能影響免疫細胞的增殖、分化及激活，并且抑制細胞因子的產生及釋放。

2　TGF-β1與妊娠期高血壓疾病

Schilling等［6］研究證明，TGF-β1及其受體mRNA在正常妊娠孕婦的子宮蛻膜細胞及滋養細胞中均有表達。正常妊娠約10周左右，子宮螺旋動脈管壁的平滑肌細胞、內皮細胞逐漸凋亡，絨毛外滋養細胞開始沿著子宮螺旋動脈浸潤，約12周左右達子宮蛻膜層，20周達子宮肌層內1/3，從而使螺旋動脈管徑增大，形成子宮胎盤低阻力，以滿足正常胎兒血液供應。發生妊娠期高血壓時，滋養細胞侵蝕力受到抑制，以至于螺旋小動脈的重鑄不足，主要表現為浸潤數量的明顯減少及深度的下降。滋養細胞浸潤深度大多僅限于蛻膜層，而且胎盤蛻膜板的螺旋動脈血管內滋養細胞未侵入的比例可達30%～50%［7］。Irving等［8］開展的體外試驗顯示，TGF-β1對滋養細胞浸潤有抑制作用。Benian A等［9］研究發現胎盤絨毛滋養細胞和蛻膜細胞中有TGF-β1、TGF-βRI、TGF-βRII的表達，且和正常妊娠組相比子癇前期組的表達程度更高。提示TGF-β1可能參與滋養細胞和蛻膜細胞功能的調節而導致妊娠期高血壓疾病的發生。

TGF-β1抑制滋養細胞浸潤，導致胎盤淺著床及血壓升高，可能的機制：（1）TGF-β1通過自分泌或旁分泌的方式對自身及其周圍的滋養細胞產生作用，使其分化成為合體滋養細胞，這種滋養層細胞無浸潤能力，故使其對子宮螺旋動脈的浸潤能力下降。（2）TGF-β1可能使滋養層細胞基質金屬蛋白酶抑制因子及纖溶酶原激活抑制因子激活并釋放，以至于基質金屬蛋白酶和組織激酶的活性受到抑制，細胞外基質的分解減少［10］，此外，TGF-β1對細胞外基質的合成有促進作用，使纖維粘連蛋白及膠原蛋白得以堆積，從而抑制滋養細胞浸潤。（3）TGF-β1使整合素的表達上調，該作用影響了滋養細胞的遷移能力，對滋養細胞的浸潤較為不利。（4）TGF-β1對滋養細胞端粒酶的活性可能具有抑制作用，導致滋養細胞的生長和浸潤能力減弱。（5）TGF-β1還可誘導刺激血管內皮細胞表達內皮素（ET）的增加，使縮血管因子比例上調，血管收縮，導致血壓升高。（6）TGF-β1可能促進腎素、血管緊張素Ⅱ合成及釋放，導致腎素-血管緊張素一醛固酮系統失衡，血管緊張度增加，引起妊娠期高血壓疾病發生。

3　Endoglin

Endoglin又稱CD105，是TGF-β受體復合物的成分之一。Endoglin位于人類染色體第9q34號，由658個氨基酸殘基組成。它由兩個同源單體構成的二聚體，并由二硫鍵相連，在人體內存在S-Endoglin和L-Endoglin兩種異構體。L-Endoglin尾部氨基酸比S-Endoglin的相應區域多33個。它能調節細胞對TGF-β的反應，是細胞膜表面表達的一種糖蛋白。在新愈合的傷口、新生的血管內皮細胞及腫瘤生長迅速的邊緣均高表達，也可表達于合體滋養層細胞、巨噬細胞、紅系祖細胞中，調控血管內皮細胞的增殖。Endoglin基因突變能引起遺傳性出血性毛細血管擴張癥（HHT）的發生。敲除其編碼基因的大鼠在妊娠10～14d胎鼠會死亡，其死亡原因是血管發育不良［11］。

4　可溶性Endoglin（sEng）

可溶性Endoglin（sEng）是Venkatesha等［12］在對Endoglin免疫沉淀物進行Western雜交時分析觀察到的Endoglin的一種形式，它能夠釋放到血液循環中，以一種短的、可溶性的方式存在，和Endoglin比較缺少跨膜區及胞質區而擁有配體結合域。sEng在妊娠期水平顯著增高，分娩后則迅速降低，提示胎盤可能是妊娠期sEng的主要來源［13］。Romero等［14］研究發現，正常未孕婦女其血清sEng水平極其低微甚至可能檢測不到，當孕婦處于妊娠早期時其上升的幅度較慢，妊娠25周后幅度增大，到分娩前期達最高峰，分娩后其水平逐漸降低至未孕時的狀態。正常妊娠過程中血清sEng水平在33～36周之前基本處于穩定狀態，隨著時間的推移逐漸上升一直至結束分娩。

5　Endoglin與妊娠高血壓疾病

王晶［15］對Endoglin進行免疫組化研究發現，Endoglin在妊娠期高血壓疾病胎盤中的表達部位與正常妊娠組相同，均在和母體面直接接觸的絨毛滋養細胞與蛻膜組織中表達，但是妊娠高血壓疾病的表達強度明顯升高，提示胎盤中Endoglin表達升高可能是妊娠期高血壓疾病發病的重要機制。但Endoglin是如何引起妊娠高血壓疾病的機制尚不清楚。低氧對Endoglin的表達有促進作用，其機制可能是在低氧的狀況下缺氧誘導因子（HIF-1）上調了Endoglin的表達［16］。胎盤缺血缺氧，使得HIF-1和Endoglin表達增多，從而可能導致滋養細胞淺著床，發生妊娠高血壓疾病。Caniggia等［17］試驗證實，當使用反義的寡核苷酸或Endoglin抗體阻斷Endoglin的表達后，絨毛外細胞滋養細胞分化和浸潤的程度得以加強，這就提示Endoglin作為一種負性調節因子在調節滋養細胞分化侵入的過程中起著關鍵性的作用。

6　sEng與妊娠期高血壓疾病

杜偉［18］研究表明，妊娠期高血壓疾病中血清sEng表達明顯較對照組高，且重度子癇前期組高于輕度子癇前期組，提示可溶性sEng水平與疾病的嚴重程度有明顯的正相關性。母體血清中sEng的水平會在子癇前期臨床癥狀出現前8～12周升高［19～21］，證明血清sEng水平可作為一個新的預測指標應用于妊娠期高血壓疾病的早期監測。sEng引起妊娠高血壓疾病全身血管內皮損傷可能的發生機制：（1）sEng能夠和血循環中的TGF-β1相結合，其結果是TGF-β1失去了和血管內皮細胞表面TGF-βRII相結合的能力，致使TGF-β1的信號傳遞到胞內的過程受阻，導致血管形成過程出現障礙，最終使血管的通透性增加［22］。（2）sEng可與TGF-β1結合，抑制內皮型一氧化氮合酶（eNOS）中Thr495的去磷酸化的過程，使TGF-β1對內皮細胞的的信號轉導過程發生障礙，并且使TGF-β1介導的內皮型一氧化氮合酶的活性受到影響，致使NO合成量減少，引起血管舒縮失調，血壓升高，血栓形成的概率增加，使血管功能及內皮細胞在很大程度上受到損傷。（3）sEng通過阻斷各種促血管生成因子如VEGF和PLGF的表達，從而使血管生成障礙及內皮細胞損傷，其作用機制與sFlt相似［23］。

7　不足及展望

多年以來，大量學者致力于研究妊娠高血壓疾病的病因，也有了很多學說支持妊娠高血壓疾病的發病過程，但是其確切病因及發病機制尚未闡明。研究其病因，歸根結底是為了解決這一多年來危害人類健康的難題。目前臨床上仍然以鎮靜、解痙、降壓等對癥處理為主，盡量延長孕周，以減少早產給新生兒帶來的危害。然而處在妊娠高血壓疾病中的胎兒處于一種缺血缺氧狀態，在宮內同樣會受到傷害。故研究出干預措施較為緊迫。我們可通過針對Endoglin、TGF-β靶向治療來促進滋養細胞的正常浸潤，改善血管內皮細胞炎癥損害，使胎盤正常著床。另外，臨床上可通過檢測血清sEng水平更早的預測妊娠期高血壓疾病的發生，有利于早發現、早治療。這將為今后的研究方向提供新思路。

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716000延安大學附屬醫院產科