Keap1-Nrf2-ARE信號通路在多器官疾病中的研究進展

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Keap1-Nrf2-ARE信號通路在多器官疾病中的研究進展

劉沖彭御冰王忠

(上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院泌尿外科，上海200011)

Research Progress of Keap1-Nrf2-ARE Signaling Pathway in Multi-Organ Disease

LIUChongPENGYu-bingWANGZhong

DepartmentofUrology,ShanghaiNinthPeople’sHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200011,China

Nrf2作為細胞抗氧化應激反應的核心轉錄因子，能夠激活內源性抗氧化應答。在生理狀態下，Nrf2分子與胞漿中的Keap1蛋白分子結合而處于非活性狀態，通過泛素化-蛋白酶體途徑進行降解，無法進入細胞核發揮轉錄活性。當機體受到親電試劑刺激或處于氧化應激狀態時，Nrf2與Keap1解偶聯，Nrf2磷酸化后轉移入核并與抗氧化反應原件(antioxidant response element,ARE)上的相應位點結合，由此啟動ARE調控的下游Ⅱ相解毒酶以及抗氧化蛋白基因的表達，從而提高細胞抗氧化應激的能力。在Nrf2介導的抗氧化應激反應不足以抵抗外源性的氧化應激的情況下，細胞內的氧化還原穩態被破壞，組織細胞出現肥大、凋亡以及纖維化，繼而組織的形態結構發生改變，導致疾病的發生。Nrf2在中樞神經系統、心血管系統、消化系統以及腎臟、肺臟等疾病的發生及防治中起著關鍵的作用，是治療機體多器官疾病的潛在靶點。現就Keap1-Nrf2-ARE信號通路及其在相關疾病中的作用作一綜述。

1Keap1-Nrf2-ARE信號通路

Nrf2是在1994年由Moi等[1]發現的，它能夠結合β-珠蛋白基因啟動子上的NF-E2/AP-1重復序列，是CNC轉錄因子家族成員中活力最強的轉錄調節因子。Nrf2的分子量為66 kD，含有亮氨酸拉鏈(basic leucine zipper, bZIP)結構。Nrf2含有6個高度保守的Neh結構域, Neh1區含有一個bZIP結構域，bZIP與核內sMaf蛋白形成異二聚體，使Nrf2識別并結合ARE上的相關序列，從而啟動目標基因轉錄；Neh2區介導與胞漿蛋白Keap1的結合；Neh3區位于Nrf2羧基末端，作為反式激活結構域參與激活下游基因的轉錄；Neh4和Neh5區共同結合另一種轉錄共激活因子CREB結合蛋白(cyclic AMP-response elememb protein binding protein，CBP)參與Nrf2轉錄活性的調控；Neh6區含有一個降解決定子，參與Nrf2的降解。

目前認為，Nrf2活性與Keap1的負性調控有關。Keap1是Kelch家族多區域阻遏蛋白，包含5個結構域，即N末端區域、BTB結構域、IVR結構域、DGR結構域、C末端區域。BTB結構域與自身蛋白異二聚體的形成有關。IVR結構域是整個蛋白的功能調節區，富含半胱氨酸殘基，在氧化應激的刺激下構象發生改變，使Keap1與Nrf2解離。DGR結構域含有6個雙甘氨酸重復序列，是Keap1與Nrf2結合的位點。在生理狀態下，Nrf2分子與胞漿中的Keap1蛋白分子相偶聯而處于非活性狀態，繼而通過泛素化-蛋白酶體途徑進行降解，無法進入細胞核發揮轉錄活性。當機體受到親電子物質刺激或機體處于氧化應激狀態時，Keap1中的半胱氨酸殘基被修飾，使E3泛素連接酶構象改變，Nrf2與Keap1發生解偶聯；Nrf2轉移入核，與核內sMaf蛋白形成異二聚體，識別并結合ARE上的相關序列，啟動ARE調控的下游Ⅱ相解毒酶以及抗氧化蛋白基因的表達，從而提高細胞抗氧化應激的能力。

2中樞神經系統性疾病與Keap1-Nrf2-ARE信號通路

2.1中樞神經退行性疾病帕金森病(parkinson disease, PD)是一種運動障礙性疾病，其特征為黑質致密部多巴胺能神經元變性丟失和以α-突觸核蛋白為主要成分的Lewy小體沉積。研究[2]表明， PD患者腦內的脂質過氧化，ROS分子的表達量明顯升高，提示氧化應激損傷在PD發病過程中起著重要的作用。Ramsey等[3]對5例PD患者的尸檢研究發現，Nrf2在黑質神經元的細胞核中高表達,這可能是抵抗機體氧化應激的代償性反應。對小鼠PD模型的研究[4]顯示，相比野生型小鼠，Nrf2-/-小鼠神經元更易發生變性凋亡及炎性反應。Williamson等[5]發現，通過siRNA抑制Keap1的活性進而激活Nrf2-ARE信號通路，能夠減輕氧化應激水平以及1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP)誘導的神經元損傷。應用Nrf2激活劑也能夠抑制MPTP誘導的神經元損傷[6]。以上說明，Nrf2可以作為治療PD的潛在靶點，通過激活Keap1-Nrf2-ARE通路，抵抗氧化應激的損傷，發揮對神經的保護作用。

阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)是最常見的進展性神經變性疾病，以海馬區及大腦皮質區的突觸變性、神經元缺失、神經元纖維纏結及老年斑為特征表現。目前有關AD中Keap1-Nrf2-ARE通路的研究多集中于Nrf2激活劑能否緩解β淀粉樣蛋白(amyloid-β,Aβ)誘導的細胞毒性以及其是否對神經細胞有保護作用[7-8]。在神經細胞的體外實驗研究[9]中發現，給予Nrf2激活劑tBHQ能夠顯著提高細胞的活性。在AD小鼠模型中的研究[10]發現，Nrf2-/-小鼠細胞內Aβ(1-42)及Aβ(1-40)水平顯著升高。這些研究表明，Nrf2在治療AD中有一定的價值。

肌萎縮性側索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)是以選擇性的上下運動神經元受損為特征的慢性進行性神經變性疾病；約90%的ALS患者是散發性的，家族性ALS占10%左右[11]。ALS的發病機制可能包括Cu/Zn超氧化物岐化酶(SOD)突變、氧化應激、線粒體功能不良、細胞骨架異常、蛋白聚集、谷氨酸興奮性毒性及遺傳因素等，而氧化應激在神經元變性中起著重要的作用[12]。在ALS小鼠動物模型中的研究[13]發現，給予Nrf2激活劑能夠明顯減弱DNA氧化應激損害以及運動神經元炎性反應，使白介素-1β及一氧化氮合酶的表達量降低，對神經元有一定的保護作用。Vargas等[14]的研究也表明，Nrf2在神經元細胞中的過表達能夠有效延遲ALS發生。以上研究結果說明，通過激活內源性Nrf2-ARE抗氧化應激通路，能夠對神經元起到保護作用。

2.2中樞神經損傷性疾病

Yan等[15]在大鼠腦部創傷性模型中的研究發現，創傷組大鼠腦組織細胞核中Nrf2及其調節的下游基因產物HO-1等表達量較對照組明顯升高，說明腦損傷后Nrf2-ARE信號通路的激活是對腦損傷的一種內源性代償反應。Jin等[16]發現，Nrf2-/-型創傷性腦損傷(traumatic brain injury，TBI)小鼠的神經功能缺失、腦水腫及神經元凋亡都較野生型TBI小鼠嚴重，表明Nrf2在TBI中起著抗氧化應激的神經保護作用。腦缺血損傷的病理過程極為復雜，越來越多的研究證明，氧化應激在腦缺血病理變化中起著重要的作用。在動物腦缺血模型中的研究發現，給予Nrf2激活劑芍藥醇治療后，小鼠腦組織中的Nrf2、HO-1、SOD水平明顯升高，腦水腫、神經元變性得到顯著改善，血腦屏障通透性恢復至接近正常水平[17]。然而，給予Nrf2基因缺陷大鼠口服黃酮醇治療卻并不能縮小梗死面積，也不能改善神經功能[18]。以上說明，Nrf2-ARE通路通過清除腦缺血產生的活性氧而在神經功能保護方面起著關鍵作用。

3心血管系統性疾病與Keap1-Nrf2-ARE信號通路

研究[19-20]表明，氧化應激在心肌肥厚和重構的發生發展過程中起著重要的作用，Nrf2及其下游靶基因在抑制氧化應激、維持心血管氧化還原穩態中起著關鍵作用。在高血壓引起心室重構的研究[21]中發現，通過激活Nrf2及其下游基因的表達而抑制體內的氧化應激狀態，能夠顯著地緩解心肌重構的進展。在主動脈狹窄的動物模型中研究[22]發現，與野生型小鼠相比，Nrf2-/-小鼠心肌中的4-羥基壬烯醛(4-Hydroxy-2-Nonenal，4-HNE)等氧化應激分子水平明顯升高，心肌明顯肥厚，心肌纖維化和心肌細胞凋亡更為顯著。動物體內[23]和體外[24]的研究結果均顯示，給予Nrf2激活劑能夠明顯降低氧化應激水平和心肌細胞的凋亡。以上表明，Nrf2在維持心肌結構和功能方面發揮著關鍵調節作用。在糖尿病心肌病的研究[25]中發現，糖尿病患者體內的抗氧化系統反應減弱，氧化應激水平升高，過多活性氧的產生導致了糖尿病心肌病等并發癥的發生。因此，激活內源性抗氧化應激信號通路成為糖尿病心肌病的治療策略，而Nrf2及其下游基因能夠通過抗氧化特性阻止病變的發展[26]。

研究[27]發現，在離體培養的主動脈血管平滑肌細胞中，Nrf2激活劑能夠通過Nrf2-ARE通路抑制H2O2刺激引起的氧化應激。在糖尿病導致主動脈病變的動物實驗研究[28]中發現，給予萊菔硫烷(sulforaphane)治療的糖尿病小鼠的主動脈的厚度增長速度、結構紊亂程度、纖維化、炎性反應及細胞凋亡都較未治療組明顯緩解，Nrf2及其調控的下游分子SOD-1的表達明顯增加，提示萊菔硫烷通過激活Nrf2-ARE通路而緩解糖尿病小鼠動脈病理變化的進展。上述有關心血管系統疾病及其并發癥的研究顯示，給予Nrf2激活劑后能通過激活內源性Nrf2-ARE抗氧化通路而抵抗組織細胞的氧化應激狀態，有利于緩解疾病的病理進展。

4肝臟疾病與Keap1-Nrf2-ARE信號通路

研究[29]表明，氧化應激在肝臟疾病的病理機制中起著重要作用。在體外培養的肝細胞中，HBV病毒能夠誘導細胞發生氧化應激反應[30]。另一項研究[31]表明，HBV病毒能夠通過激活Nrf2-ARE通路，使Nrf2下游的抗氧化基因大量表達，從而發揮抗氧化應激的細胞保護作用。在非酒精性脂肪性肝炎的小鼠動物模型中，姜黃素治療能使小鼠肝臟損傷的程度明顯緩解，其機制可能是姜黃素通過激活Nrf2而使其下游抗氧化酶表達量升高，繼而抑制氧化應激[32]。在小鼠肝纖維化動物模型中，甘草次酸通過上調Nrf2的表達，繼而使Nrf2下游的抗氧化酶基因表達增加，發揮保護作用，而在Nrf2-/-小鼠中肝臟的纖維化及炎性反應程度卻進一步加重，說明Nrf2在改善肝臟纖維化方面起著一定的作用[33]。在肝臟缺血再灌注損傷的實驗研究[34]中發現，相比野生型小鼠，Nrf2-/-小鼠在15d-PGJ2治療后，肝損傷的程度并不能得到緩解，但該藥物可以通過激活Nrf2-ARE通路而有效降低肝臟缺血再灌注損傷的程度。以上研究表明，氧化應激廣泛存在于多種肝臟疾病中，激活抗氧化系統能夠對肝細胞起到保護作用。

5腎臟疾病與Keap1-Nrf2-ARE信號通路

研究[35]表明，Nrf2-ARE抗氧化應激信號通路在腎臟纖維化、腎損傷、腎缺血再灌注損傷以及藥物性腎損傷等多種情況下都對腎臟有保護作用。在小鼠單側輸尿管梗阻模型的研究中發現，應用齊墩果酸Nrf2激活劑治療可顯著減弱膠原纖維沉積及炎性細胞浸潤，使細胞凋亡數量明顯減少、抗氧化蛋白分子表達量升高，提示Nrf2激活劑能夠緩解輸尿管梗阻導致的腎纖維化的進展。在臨床中，腎毒性是一種常見的藥物所致并發癥。在黏菌素誘導的腎毒性的動物模型中的研究[36]表明，番茄紅素通過激活Nrf2信號通路可顯著改善黏菌素引起的腎臟毒性。急性腎損傷是敗血癥引起的最常見、最嚴重的并發癥之一，在通過盲腸結扎及穿刺建立的小鼠敗血癥模型中，應用芒果苷能上調Nrf2的表達并抑制炎性反應，從而使近端小管細胞的凋亡減少，顯著改善了腎臟的形態結構及功能[37]。臨床中腎缺血再灌注損傷主要見于腎臟移植術、腎部分切除術、血管手術及休克。在SD大鼠的腎缺血再灌注模型中，給予N-乙酰半胱氨酸治療的大鼠的腎組織中抗氧化應激分子Nrf2、HO-1表達升高，氧化應激分子表達量降低，腎小管上皮細胞凋亡數量減少，血尿素氮降至接近正常水平；這說明Nrf2-ARE信號通路的活化對腎缺血再灌注損傷有保護作用[38]。

6肺臟疾病與Keap1-Nrf2-ARE信號通路

在急性肺損傷動物模型中的研究[39]顯示，Nrf2基因缺陷小鼠的肺組織損傷及炎性反應明顯重于野生型小鼠。在脂多糖誘導的C57BL/6小鼠急性肺損傷模型的研究[40]中，給予Nrf2激活劑后，通過激活Nrf2-ARE信號系統能夠有效緩解肺損傷程度。Maestrelli等[41]研究發現，慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者肺泡巨噬細胞中HO-1的表達降低，而一氧化氮合酶表達升高，這些可能與COPD的發病有關。另一項研究[42]顯示，COPD患者的氧化應激程度與Nrf2蛋白表達水平相關。在煙霧誘導的小鼠肺氣腫模型中，Nrf2基因缺陷小鼠的肺組織中氧化應激分子8-異前列腺素(8-isoprostane)升高，內皮細胞的凋亡數目增加，說明Nrf2可通過調節氧化/抗氧化系統的平衡來延緩肺氣腫的發生[43]。有關肺纖維化的研究[44]發現，Nrf2-/-小鼠的肺纖維化程度較野生型明顯加重，說明Nrf2在抗纖維化方面也起一定的保護作用。上述研究表明，激活Nrf2-ARE抗氧化系統對緩解肺組織的損傷、炎性反應、纖維化等方面均有一定作用。

7腫瘤與Keap1-Nrf2-ARE信號通路

最近的研究表明，Nrf2對腫瘤具有雙重作用，即在正常組織中Nrf2能夠抑制腫瘤的形成；而在腫瘤組織中Nrf2卻促進腫瘤組織生長，促進腫瘤耐藥性的產生。比如，有研究[45]發現，Nrf2-/-小鼠在致癌劑誘導下發生膀胱腫瘤的易感性比野生型明顯增加，給予野生型小鼠Nrf2激活劑奧替普拉能夠顯著降低致癌劑誘導的膀胱腫瘤的發病率，而奧替普拉對Nrf2-/-小鼠沒有效果，說明在正常組織中的Nrf2具有一定的抗癌作用。Duong等[46]在對胰腺癌進行的體內及體外研究中發現，Nrf2抑制劑PIK-75能夠降低Nrf2及其下游抗氧化酶的表達；PIK-75聯合吉西他濱可使胰腺癌細胞的凋亡增加、活力降低，對胰腺癌有明顯的治療效果。另有研究[47]發現，在肺癌中存在Keap1突變，使得其對Nrf2的抑制解除，Nrf2進入細胞核并活化，最終促進了肺癌細胞的生長。一項對肺癌細胞的體外研究[48]顯示，Nrf2表達的升高與腫瘤細胞的多重耐藥性有關。以上研究說明，Nrf2在某些腫瘤組織中高表達，從而減弱腫瘤組織的氧化應激狀態，促進腫瘤的生長；而通過抑制Nrf2能提高抗腫瘤藥物的治療效果。

8其他疾病與Keap1-Nrf2-ARE信號通路

有研究[49]表明，在由尿毒癥導致的腸炎中，腸道上皮連接結構的破壞和炎性反應的發生與Nrf2的表達下降有關，給予Nrf2激活劑dh404治療，患者的癥狀明顯緩解。在有關白癜風的研究[50]中發現，口服銀杏葉提取物可通過激活Nrf2-ARE信號途徑有效限制白癜風皮損的蔓延。此外，還有研究[51]發現，白內障的發生與Nrf2的表達降低有關。

9展望

目前，大量的研究表明Keap1-Nrf2-ARE信號通路在不同的組織器官中發揮著重要作用，這為通過給予外源性試劑激活或抑制Nrf2而治療疾病提供了依據。同時，Nrf2在不同組織中表達的非特異性為其他相關疾病的研究提供了方向，有助于進一步了解Nrf2在其他組織器官中的作用和意義。

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中圖分類號R361.3

文獻標識碼A

通訊作者王忠，E-mail: zhongwang2000@sina.com

基本項目：上海市浦東新區衛生系統重點學科項目(編號：PWZxq2014-11)

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