不同劑量利拉魯肽治療2型糖尿病合并冠心病患者效果觀察

劉英，陳欣，江霞

(天津醫科大學一中心臨床學院，天津300192)

胰高血糖素樣肽1(GLP-1)是由餐后腸道L型細胞分泌的腸激素相關肽，其通過調節胰島素和胰高血糖素的分泌，促進胰腺β細胞的增生、增殖并抑制其凋亡，并通過抑制胃的排空以及食物的攝入來調節血糖穩態［1，2］。利拉魯肽作為GLP-1類似物的代表，目前被應用于2型糖尿病的臨床治療中。近些年隨著對GLP-1及其受體的不斷深入研究，還發現其對心血管系統具有良好的保護作用。本研究對比觀察了不同劑量利拉魯肽對2型糖尿病合并冠心病患者的效果，為臨床用藥提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2011年4月～2013年4月天津醫科大學一中心臨床學院門診及住院2型糖尿病合并冠心病患者60例，其中男30例、女30例，年齡(57±12)歲，病程(9±6)a。各組病例均符合美國糖尿病學會(ADA)2005年公布的糖尿病診療標準［3］及2006年歐洲冠心病年會公布的診斷標準。排除1型糖尿病或其他特殊類型糖尿病，懷孕、哺乳期、有妊娠計劃的婦女，半年內曾有減肥藥物應用史，肝腎功能檢查異常，既往發作過急、慢性胰腺炎，有腫瘤病史及其他各種嚴重疾病，醫師認為不宜人選者。依據利拉魯肽不同給藥劑量分為A、B和C組，每組20例;3組性別、年齡、病程等一般資料比較無統計學差異(P均＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 A、B、C組分別注射利拉魯肽0.6、1.2、1.8 mg/次，3 組均有專職人員指導飲食、運動、利拉魯肽注射技術、指血血糖監測方法(所有指血血糖均由拜耳血糖儀測定)、低血糖及不良事件記錄處理等。其間維持原降壓、調脂、抗血小板聚集及擴冠治療方案，控制飲食，規律運動，不應用影響本研究結果的藥物治療24周，觀察療效及不良反應。

1.2.2 觀察指標 ①糖代謝及脂代謝指標:每周至少1 d完整記錄三餐前、三餐后2 h、睡前、夜間共8個點的指血血糖，于用藥前和用藥24周后分別測定患者 PPG、HbA1C、BMI、TG、TC、LDL-C;②心血管指標:測定用藥前和用藥24周后患者血壓、CRP、左心室舒張末期內徑(LVEDD)、射血分數(LVEF)及E/A水平;③不良反應:記錄用藥期間的低血糖發生情況和其他不良反應。不良反應判定:用藥期間出現惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、皮膚紅癢、注射部位皮下硬結等癥狀及時記錄，出現嚴重低血糖(出現中樞神經系統癥狀，自己無法處理)、一般低血糖(有低血糖癥狀且指血血糖＜3.9 mmol/L，可自行加餐)、低血糖癥狀(僅有低血糖癥狀且指血血糖＞3.9 mmol/L)者分別進行記錄。

1.2.3 統計學方法 采用SPSS17.0統計軟件。計量資料用±s表示，采用數值變量單因素雙水平配對資料t檢驗、數值變量單因素三水平方差分析;計數資料采用分類變量獨立樣本R×C列聯表的χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組BMI、糖脂代謝指標比較 見表1。

2.2 各組CRP及心血管指標比較 見表2。

表1 各組用藥前后BMI及糖脂代謝指標比較(±s)

表1 各組用藥前后BMI及糖脂代謝指標比較(±s)

注:與本組用藥前比較，*P ＜0.05;與 A 組比較，△P ＜0.05;與 B 組比較，#P ＜0.05。

組別 n BMI(kg/m2) PPG(mmol/L) HbA1C(%) TG(mmol/L) TC(mmol/L) LDL-C(mmol/L)A組20用藥前 29.75 ±1.89 13.6 ±4.9 9.2 ±1.3 2.84 ±0.42 6.21 ±0.71 4.24 ±0.65用藥后 28.60 ±1.77* 8.0 ±3.4* 6.9 ±0.8* 2.59 ±0.34* 5.62 ±0.65* 3.75 ±0.56*B組 20用藥前 29.67 ±1.67 13.5 ±5.2 9.3 ±1.1 2.87 ±0.45 6.24 ±0.74 4.23 ±0.71用藥后 28.45 ±1.87＊△ 7.9 ±3.3* 6.8 ±0.9* 2.52 ±0.38＊△ 5.55 ±0.63＊△ 3.66 ±0.61＊△C組 20用藥前 29.65 ±1.76 13.7 ±5.3 9.2 ±1.2 2.86 ±0.47 6.25 ±0.75 4.25 ±0.69用藥后 28.30 ±1.73＊△# 7.8 ±3.5* 6.7 ±0.8* 2.41 ±0.32＊△# 5.48 ±0.62＊△# 3.56 ±0.53＊△#

表2 各組CRP及心血管指標比較(±s)

表2 各組CRP及心血管指標比較(±s)

注:與本組用藥前比較，*P ＜0.05;與 A 組比較，△P ＜0.05;與 B 組比較，#P ＜0.05。

組別 n CRP(mg/L) SBP(mmHg) DBP(mmHg) LVEDD(mm) LVEF(%)E/A A組20用藥前 9.5±2.1 145±7 93±6 56±8 47±4 0.75±0.08用藥后 5.9±1.4* 137±7* 89±5* 50±6* 50±6* 0.87±0.06*B組 20用藥前 9.3±2.0 145±9 92±5 55±7 46±5 0.78±0.07用藥后 5.3±1.5＊△ 135±8* 87±6* 47±6＊△ 51±4＊△ 0.92±0.07＊△C組 20用藥前 9.4±1.9 146±8 91±7 54±7 46±4 0.77±0.06用藥后 5.2±1.3* 134±6*# 85±5*# 45±5* 52±5*# 0.94±0.08*

2.3 各組不良反應比較 見表3。

表3 各組不良反應比較(例)

3 討論

據統計，隨著糖尿病發病率的逐年升高，糖尿病心血管系統并發癥導致的死亡占糖尿病總病死率的70%以上，是非糖尿病合并心血管系統疾病病死率的2 ～3 倍［4］。臨床研究發現，年齡、腹圍、BMI、餐后2 h血糖、胰島素抵抗指數、TG及LDL-C在血管損害中發揮重要作用［5］。GLP-1是一種主要由遠端回腸、直腸和結腸的L細胞分泌的多肽激素，其功能由GLP-1R介導完成。GLP-1R不僅存在于胰腺，也分布于心、主動脈、胃腸道、腎、大腦、肺及外周神經系統等組織器官中;新近研究還發現，其受體也存在于間充質干細胞表面［6］。因此，GLP-1R分布的廣泛性也決定了GLP-1作用的多樣性。

臨床試驗證實，GLP-1及其類似物能夠安全有效地降低血糖，避免嚴重低血糖發生來調節糖代謝水平;并且，隨著用藥劑量的增加，其降糖效果越明顯。本試驗也證實了上述觀點。

對于脂代謝的影響，目前觀點認為GLP-1屬于過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)激動劑家族成員，可通過激活肝細胞表面的PPAR-α受體，激活脂解酶和減少載脂蛋白C合成，促進血漿中脂肪的降解和TG的清除［7］。本研究中患者在注射GLP-1類似物24周后，TG降低了16%，TC降低26%，LDL-C降低16%。這一結果與Viswanathan等［8］的研究結果相符。

利拉魯肽在0.6 mg/次注射的患者中并未出現血壓改善，可能與GLP-1在低劑量時表現出“雙向”作用，即初用時增加血壓，而后出現血壓下降有關［9］。目前，針對GLP-1及其類似物可以降低糖尿病患者血壓的機制尚不完全清楚，可能與其他心血管危險因素的改善有關，或者與GLP-1能有效改善糖尿病患者血管的內皮功能［10］、促進利尿及增加尿鈉排泄有關。

糖尿病合并心血管疾患者隨著病情的發生、發展，最終可導致心臟舒張和收縮功能障礙。冠心病患者最主要的病理生理過程是心肌缺血/再灌注損傷，GLP-1具有激活促進存活的信號通路，減輕心肌細胞核內氧化應激，減少心肌細胞凋亡，減少梗死面積，提高室壁運動的恢復，還可促進心肌缺血后左心室功能的恢復。Sokos等［11］在嚴重心力衰竭患者(心功能Ⅲ～Ⅳ級)中發現，無論是否合并糖尿病，在給予標準的抗心衰治療外，給予GLP-1持續5周均能顯著增加患者的LVEF、心肌耗氧量、6 min步行距離，并改善心衰患者的生活質量評分。通過本試驗，我們也證實了GLP-l類似物亦能改善患者心肌舒張功能，增加LVEF，提高心肌最大氧耗，但劑量加大至1.8 mg后上述癥狀改善不明顯，可能與本研究樣本量過小相關。

利拉魯肽可能相關的胃腸道不良反應，包括腹瀉、惡心、消化不良和便秘。利拉魯肽劑量越高，報告發生胃腸道不良反應的患者比例越高。這些不良反應多數為輕度至中度，主要發生在用藥的最初4周之內［12］。本研究也應證了上述不良反應劑量依賴性的特點。

目前，在糖尿病治療領域，GLP-1及其類似物已經具有著十分重要的作用。其除能顯著降低血糖，調節血脂，降低血壓等作用外，對心血管系統的保護作用越來越受到人們的關注。本研究的樣本量雖小，但研究結果與多項基礎研究結果相符。我們希望通過更多的臨床觀察來深入剖析其治療機制，給臨床工作帶來更多驚喜，給糖尿病合并冠心病的治療帶來新的曙光。

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