不同亞型分水嶺腦梗死患者血漿溶血磷脂酸水平變化及意義

鞠衛萍，于永鵬，2

(1濰坊醫學院附屬文登中心醫院，山東威海264400;2青島大學醫學院)

分水嶺腦梗死(WSI)在臨床主要分為皮質型WSI(CWSI)和皮質下型WSI即內分水嶺區梗死(IWSI)，一般為流動力學障礙和(或)動脈源性栓塞所致［1，2］。諸多研究認為，CWSI和 IWSI發病機制存在一定差異［3，4］。因此，探討敏感而有效的能夠提示WSI發生機制的生物標記物對WSI的臨床診療有重要的指導意義。溶血磷脂酸(LPA)是一種結構簡單的水溶性甘油磷脂，可通過G蛋白偶聯受體影響靶細胞功能，從而引起廣泛的生物學效應［8～10］。前期研究表明，LPA水平與血小板活化存在正相關，而血小板活化是血小板聚集、微栓子形成的前提條件，鑒于LPA可以在凝血和血栓形成過程的初期由血小板產生釋放到血液中，從理論上講LPA可作為血小板活化的良好指標［5］。因此，本研究通過觀察急性期不同亞型WSI患者血漿LPA水平的變化，以探討不同亞型WSI的發生機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年1月～2014年3月威海市文登中心醫院住院腦梗死患者73例，男36例、女37例，年齡 (68.5±11.6)歲。73例診斷均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》腦梗死的診斷標準［6］并經顱腦MRI檢查證實。納入標準:①發病時間在3 d以內;②有局灶神經系統癥狀和體征;③經頭顱MRI檢查(常規MRI+DWI)證實為腦梗死。WSI亞型依據神經影像學檢查來判斷。排除標準:①2周內使用過抗血小板聚集藥物者;②既往腦卒中遺留明顯神經功能缺損者;③大面積腦梗死合并意識障礙者;④存在其他系統的感染、腫瘤、肝腎疾病、心功能衰竭及心房纖顫等疾病患者;⑤合并顱內出血、感染、脫髓鞘及占位性病變患者。

1.2 影像學檢查 患者發病72 h內完成頭顱MRI檢查，常規做自旋回波序列橫斷面和矢狀面T1WI、T2WI、DWI(磁共振型號:GE Sigma EXCITE 1.5T 和GE MR Discovery 750 3.0 T)。基于常規MRI+DWI掃描結果，由2名神經科醫師讀MRI片判斷WSI類型。CWSI通常分為兩型:①皮層前型:梗死發生于大腦前動脈(ACA)與大腦中動脈(MCA)皮層支的邊緣帶，相當于額中回，呈楔狀，尖朝向側腦室體部前角;②皮層后型:為MCA與大腦后動脈(PCA)皮層支的邊緣帶，或ACA、MCA與PCA交界區的邊緣帶，常于頂枕交界處，呈楔狀，尖朝向腦室體部后角。IWSI分為融合型和非融合型，前者表現為側腦室旁內分水嶺區大塊融合的病灶，呈平行于腦室邊界的雪茄樣病灶，而后者表現為側腦室旁內分水嶺區小塊不連續病灶。對于混合型WSI，本研究不做重點探討。患者在入院1周內完成頭頸部血管造影成像，根據重建后三維圖像顯示的顱內動脈狹窄的位置，在原始橫斷面圖像上測算血管狹窄程度。狹窄程度(%)=(狹窄遠端正常直徑－狹窄段最窄直徑)/狹窄遠端正常直徑×100%。

1.3 血漿LPA水平測定 LPA測定試劑盒購自北京泰福仕科技開發公司，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。患者均于入院后第2天清晨空腹抽取靜脈血5 mL置于抗凝管中，離心后吸取上清液并抽提LPA，用過濾器過濾濃縮分離，加入顯色劑，90℃水浴5 min，然后在室溫下放置35 min，進行比色分析測定吸光度值。

1.4 統計學方法 采用SPSS 17.0軟件。計量資料用±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 影像學檢查結果 73例腦梗死患者中，無明顯顱內外狹窄病變者28例(38.4%)。其中WSI 45例(CWSI組22例、IWSI組 23例)，非分水嶺大面積腦梗死(超過前循環1/3)28例(對照組)。顯示CWSI和融合型IWSI患者多合并嚴重的血管病變。不同類型腦梗死患者顱內外血管狹窄情況見表1。

表1 不同類型腦梗死患者顱內外血管狹窄情況(例)

2.2 不同類型腦梗死患者血漿LPA水平比較CWSI組血漿 LPA 水平為(4.7 ±1.5)μmol/L，其中皮質前型、皮質后型分別為(4.9±1.4)、(4.5±1.8)μmol/L;IWSI組血漿 LPA 水平為(3.6 ±1.3)μmol/L，其中融合型、非融合型分別為(4.6 ±1.4)、(3.3 ±1.0)μmol/L;對照組血漿 LPA 水平為(5.6±1.3)μmol/L。不同類型腦梗死患者血漿LPA水平比較，CWSI組高于 IWSI組(t=2.63，P ＜0.05)，IWSI組低于對照組 (t=5.15，P ＜0.05)，融合型IWSI高于非融合型 IWSI(t=2.58，P ＜0.05)。

3 討論

目前，盡管對WSI的臨床特征、影像學特點以及病理生理機制做了大量的研究，但WSI的發病機制仍然存在爭議［7］。LPA作為一種炎癥反應介質參與動脈粥樣硬化的發生發展過程。LPA可以通過多種方式誘導動脈內皮細胞的活化、動脈粥樣硬化斑塊的形成及斑塊的不穩定和破裂、局部血栓形成等［9，10］。諸多研究表明，LPA 可作為血小板活化的良好生化標記物［11，12］。微栓子形成過程中伴隨著LPA的釋放和升高，而微栓子及其清除障礙參與WSI的發生。

目前，關于IWSI的研究主要集中于腦的血流動力學損害及腦組織低灌注。有研究提出，IWSI發生機制是低灌注學說，而動脈-動脈微栓子在CWSI中起重要作用［11］。目前認為血流動力學和微栓子在IWSI中都發生作用，且這兩個機制并不沖突，腦血流灌注不足伴隨著動脈微栓子清除機制受損。我們在前期理論研究中提出，血流動力學損害伴隨著動脈微栓子的形成及清除能力受損，必然造成過多的微栓子留滯于動脈系統，發生栓塞事件，這是腦梗死形成的核心因素［12］。本研究發現，頸內動脈病變與IWSI特別是融合型IWSI有較大的相關性，此結果與文獻報道一致［13］，其機制除了與低灌注及微栓子有關以外，很大程度上依賴于血管狹窄的程度、Willis環是否完整及側支循環的代償是否充分。本研究發現，IWSI患者血漿LPA水平無明顯升高，而在非分水嶺大面積腦梗死對照組或CWSI組顯著升高。提示對于IWSI，低灌注機制可能占主導地位，微栓子機制是次要的。研究發現，融合型與非融合型IWSI患者血漿LPA水平存在統計學差異，且融合型IWSI患者血漿LPA水平與CWSI患者相當，提示血流動力學損害和微栓子栓塞皆參與IWSI的發生，但兩者各有側重，融合型IWSI主要是由微栓子栓塞所致，而非融合型IWSI的發生主要與血流動力學損害介導的低灌注有關。可見WSI病灶的融合與否，取決于微栓子形成的量［21］。因此，血漿LPA水平或可作為判斷不同亞型WSI發生機制的良好生化標記物，檢測WSI急性期血漿LPA水平有助于指導不同類型的WSI采取不同的治療措施，以阻止疾病早期進展。

本研究發現，IWSI患者有頸動脈系統的嚴重病變，提示大多數IWSI與腦低灌注有一定關系。根據責任血管病變分類發現，融合型IWSI多見頸內動脈病變，而非融合型IWSI多見MCA病變，血管受累的情況在融合型和非融合型IWSI中存在一定差異。研究證實IWSI與頸動脈系統狹窄的關系，嚴重狹窄所致的低灌注和動脈內膜易損病變栓子脫落均與IWSI發病有關［14］。有研究認為血流動力學變化造成的低灌注和動脈內小栓子脫落造成的微栓塞的共同作用削弱了血流清除栓子的能力，導致WSI的發生，小的栓塞物質易阻滯于細小動脈的皮層［15］，再次提示栓塞機制在CWSI的發生中可能起關鍵作用。本研究結果表明，CWSI患者多存在 ICA或MCA重度狹窄或閉塞，可見CWSI的發生與血管狹窄基礎上的低灌注密切相關。

本研究未能對患者進行血流動力學損害及微栓子檢測，從而進一步探討LPA水平、WSI亞型及微栓子形成之間的內在聯系。鑒于當前探測技術的限制，亦未進一步研究不同亞型WSI血管病變的性質與微栓子形成之間的聯系，上述問題有待于將來進一步探討。

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