肺癌合并靜脈血栓栓塞癥的發病機制及治療進展

李廣生，馬淑萍(天津市胸科醫院，天津300222)

肺癌合并靜脈血栓栓塞癥的發病機制及治療進展

李廣生，馬淑萍
(天津市胸科醫院，天津300222)

摘要:靜脈血栓栓塞癥( VTE)是惡性腫瘤患者最常見的并發癥之一，是導致患者死亡的重要原因之一。肺癌是常見的合并VTE的腫瘤類型，腫瘤自身因素或肺癌治療相關因素能促進VTE的形成。故早期識別肺癌合并VTE發生的風險，采取充分的預防措施，對改善患者預后至關重要。本文就肺癌合并VTE的發生機制、治療措施的研究進展進行綜述。

關鍵詞:肺腫瘤;靜脈血栓栓塞癥;發生機制;治療措施

靜脈血栓栓塞癥( VTE)是惡性腫瘤疾病進展的自然病程及抗腫瘤治療過程中的常見并發癥之一，是導致患者死亡的重要原因之一［1］。VTE包括肺血栓栓塞( PE)、深靜脈栓塞( DVT)和游走性栓塞性淺靜脈炎，有研究表明，其在惡性腫瘤中的發生率為4%～20%［2］，在肺癌患者中常見。近年來國內外有不少關于肺癌合并VTE的發生機制和治療進展的研究［3～5］。本文就其發生機制、治療措施的研究進展進行綜述，以期幫助識別可能并發VTE的高危患者，有助于早期診斷及預防。

1　肺癌合并VTE的發生機制

1.1腫瘤促凝①腫瘤細胞釋放癌性促凝物質( CP) : CP主要包括組織因子( TF)、半胱氨酸蛋白酶及黏蛋白。Noble等［6］研究發現，CP在肺癌、結腸癌和乳腺癌等多種癌細胞的浸潤液中被檢出，約有85%腫瘤患者CP升高，表明CP 與血栓栓塞密切

相關。TF是凝血級聯反應的始動因子，可與血漿中凝血因子Ⅶ結合，激活凝血因子Ⅸ、Ⅹ，啟動內外源性凝血途徑。生理狀態下，內皮細胞不表達TF，TF僅存在于血管外細胞，且活性較弱。當機體處于腫瘤或炎癥刺激、炎癥因子刺激下，TF可在血管內皮細胞表面大量表達，單核-巨噬細胞受到腫瘤細胞的刺激也可釋放TF［7］，導致血液高凝狀態。另外，TF能直接或間接激活單核細胞系統和白細胞，釋放蛋白酶和氧自由基，造成血管內皮細胞損傷，進而激活內外源性凝血途徑和血栓形成。半胱氨酸蛋白酶和黏蛋白也可直接激活凝血因子Ⅹ啟動凝血途徑。②腫瘤細胞對纖溶及抗凝系統的影響:血栓的形成與纖溶抑制有關，腫瘤細胞可表達纖溶系統所需的全部蛋白，如組織型纖溶酶原激活劑、尿激酶型纖溶酶原激活劑、纖溶酶原激活物抑制劑1( PAI1)等，進而改變機體纖溶、抗凝系統，造成纖溶功能受到抑制，凝血活性增強，導致血栓形成。Prandoni等［7］研究表明，許多腫瘤細胞PAI1存在高表達，纖溶產物如血管抑素等可以抑制腫瘤的血管生成，故高表達的PAI1通過負調控血管抑素的生成而促進細胞激活、腫瘤血管生成，促進腫瘤轉移。

1.2炎癥因子刺激一些免疫細胞(如巨噬細胞、單核細胞和淋巴細胞)在肺癌細胞免疫抗原反應刺激下產生IL-1、TNF-α等細胞因子，這些因子可引起TF或PAI1增多，蛋白S、蛋白C活性降低，機體出現高凝血狀態，繼而促進血栓形成及腫瘤進展。研究顯示，人纖維介素可以通過IL-2、IFN-γ促進腫瘤的高凝血狀態以及腫瘤的轉移［8］。機體的高凝狀態使VEGF的表達上調，促進腫瘤的生長。Matsuyama等［9］研究表明，VEGF的表達水平、機體的高凝狀態、肺癌的進展，三者互呈正相關。

1.3腫瘤相關治療惡性腫瘤的主要治療手段有外科手術、放化療及靶向藥物治療，而手術、化療均與腫瘤患者的血栓形成密切相關［10，11］。手術可直接損傷血管內皮，使血管內皮下膠原暴露，導致血液高凝。研究發現，肺癌患者術后發生VTE的風險是肺部良性病變術后的3倍，行肺全切術后的肺癌患者，術后7 d是發生VTE的高峰期。另外，術后患者長期臥床、活動受限，血液循環瘀滯，進一步加重血液高凝。

肺癌患者因化療及營養支持治療，常需中心靜脈置管。研究表明，經外周靜脈穿刺中心靜脈置管后血栓發生率為38%，血栓的反復發生與損傷血管內皮、靜脈血液淤滯相關。化療一方面可改變凝血因子和自然抗凝物的水平，下調內源性抗凝物的水平，降低纖溶活性;另一方面可直接損傷內皮細胞，促進VTE的發生［12］。研究表明，接受化療的腫瘤患者發生血栓事件的相對危險度高于未接受化療的腫瘤患者［11］，說明化療與血栓形成有關。不論是在非小細胞肺癌的早期還是進展期，接受化療患者發生VTE的風險比未接受化療患者高［3］。含鉑類的化療藥物可直接損傷血管內皮細胞，激活機體凝血機制;某些化療藥物使機體蛋白S、蛋白C、抗凝血酶Ⅲ等抗凝物質減少。一項回顧性研究發現，使用吉西他濱的患者血栓發生率為8.1%，使用鉑類化療藥物的患者血栓發生率為7%，而吉西他濱聯合鉑類化療的患者血栓發生率為10.2%［13］。而且在一些新的抗血管生成藥物如貝伐單抗應用過程中發現，VTE的發生率增加;對應用貝伐單抗治療肺癌的Meta分析發現，貝伐單抗在治療非小細胞肺癌患者中發生VTE的風險更高［14］。

1.4患者個體差異Lin等［15］回顧性研究發現，年齡與VTE的發生呈正相關，即年齡越大，VTE發生率越高;而另一項關于肺癌的大型研究發現，45歲以下為肺癌患者合并VTE的高發年齡，隨著年齡增長發病率降低。這提示在老年患者中，某些因素(如腫瘤生物學、化療藥物的使用、是否采取治療等)可能干擾了年齡對于VTE發生率的獨立影響［5］。不同種族的肺癌患者VTE的發生率也不同，如Lee等［5］研究發現，亞裔美國人的肺癌患者VTE的發生率明顯低于白種人［5］。另外，長期臥床、肥胖、既往血栓事件也會引起血液淤滯，進而增加肺癌患者VTE的發生率［1］。

2　肺癌合并VTE的治療

目前，關于腫瘤合并VTE的治療尚無標準治療方案，基本治療包括溶栓療法和抗凝療法。一般認為，合并惡性腫瘤的VTE患者不主張全身溶栓療法，除非新發巨大的靜脈血栓或急性大面積肺栓塞者。肺癌患者合并VTE確診后，若無抗凝禁忌，應立即開始抗凝治療，能夠有效防止血栓的再形成，同時能啟動纖溶機制溶解已經形成的血栓。

2.1藥物治療目前臨床常用抗凝藥物是肝素( UFH)、低分子肝素( LMWH)、華法令。UFH通過激活抗凝血酶Ⅲ( AT-Ⅲ)進而影響凝血因子發揮抗凝血作用，由于UFH對Ⅱa及Ⅹa因子的抑制作用均等，導致抗凝出血風險加大; LMWH主要通過AT-Ⅲ及其復合物結合，加強對Ⅹa因子及凝血酶的抑制作用，其抗Ⅹa因子的活性與UFH相等，但抗Ⅱa因子的作用明顯減弱，出血風險明顯降低; LMWH可促進組織型纖維蛋白溶解酶激活物的釋放，發揮

纖溶作用，并能保護血管內皮，增強抗血栓作用;此外，LMWH還可活化纖維蛋白酶原前活化因子，促進纖維蛋白原和纖維蛋白的分解，發揮抗血栓作用;華法林為口服制劑，通過抑制依賴維生素K合成的凝血因子發揮抗凝作用，給藥初期機體有暫時性的高凝傾向，故需與肝素類物質合用，作為LMWH抗凝治療的序貫治療。

已發生VTE的癌癥患者應使用LMWH 5～10 d作為起始治療［16］;長期抗凝治療LMWH至少應用6個月。如果不能應用LMWH，可應用華法林長期治療，使國際標準化比值達到2～3; 6個月后對于有轉移或接受化療的活動期癌癥患者應給予抗凝治療。有研究表明，對于給予LMWH或華法令治療的惡性腫瘤并發VTE的患者進行隨訪，發現應用LMWH治療的患者VTE的復發率明顯降低，兩組患者在出血風險方面無明顯差異［17］。我國最新制定的《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南》中建議，伴有癌癥并首次發生DVT的患者，應采用LMWH 3～6個月后，長期使用維生素K拮抗劑;建議對反復發病的DVT患者長期抗凝并定期進行風險效益評估。

2.2腔靜脈濾器的應用腔靜脈濾器可以有效預防致死性肺栓塞的發生。2012年美國胸科醫師協會指南指出，對有抗凝禁忌的急性下肢近端深靜脈血栓形成患者建議使用腔靜脈濾器。我國制定的指南［18］推薦，對于近端漂浮血栓、存在高風險的肺栓塞以及行取栓或導管溶栓的患者可以使用下腔靜脈濾器。美國國立綜合癌癥網絡推薦腔靜脈濾器的植入僅適用于有抗凝禁忌證或盡管經過長期LMWH治療仍反復發生VTE的腫瘤患者。

肺癌合并VTE不僅增加了治療難度，還降低患者生活質量、縮短其生存期。雖然目前關于肺癌合并VTE的發病機制及治療措施的研究已經取得了較大進展，但對其發生的早期預測指標還有待于臨床進一步深入研究。

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·經驗交流·

收稿日期:( 2015-03-15)

文章編號:1002-266X( 2015) 29-0103-03

文獻標志碼:A

中圖分類號:R734.2

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.29.043