核因子-κB在非小細胞肺癌表皮生長因子受體-酪氨酸酶抑制劑耐藥中的作用和機制

核因子-κB在非小細胞肺癌表皮生長因子受體-酪氨酸酶抑制劑耐藥中的作用和機制

卞家蓉徐興祥

作者單位： 225001 江蘇省蘇北人民醫院呼吸內科

【關鍵詞】核因子-κB；非小細胞肺癌；表皮生長因子受體-酪氨酸酶抑制劑

近十年來，全球范圍內肺癌的發病率和病死率迅速上升，其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)約占80%～85%。在NSCLC的治療中，以表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)為靶點的酪氨酸酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)開創了分子靶向治療的新時代。多項臨床研究均已證實對于EGFR突變的晚期NSCLC患者，EGFR-TKI的治療可延長患者無疾病進展期(progression free survival, PFS)，提高疾病緩解率，改善生活質量，其療效優于傳統的化療[1-4]。此外，化療藥物與EGFR-TKI的聯合或交替應用，使兩種作用機制不同的藥物發揮協同作用，進一步突出了EGFR-TKI在肺癌治療領域中的地位。然而，EGFR野生株人群和部分EGFR突變株人群初始治療即對EGFR-TKI耐藥，并且研究發現初始接受EGFR-TKI治療敏感的患者，在平均用藥9～12個月后也會出現新的耐藥現象，從而，限制了EGFR-TKI的臨床應用。

研究EGFR-TKI的耐藥機制，尋找克服耐藥途徑是當前亟待解決的問題。既往研究發現，K-RAS基因的突變與原發性耐藥相關，EGFR基因的二次突變和MET基因的擴增等與獲得性耐藥相關[5-6]。新近的研究顯示，將EGFR突變且對EGFR-TKI耐藥的細胞株敲除或沉默NF-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)相關基因，該細胞株對于EGFR-TKI的敏感性增強，說明NF-κB可能與TKI耐藥相關[7]。端粒酶催化亞基(human telomerase reverse transcriptase, hTERT)啟動子上存在NF-κB結合位點，國內外研究已證實hTERT 啟動子是一新型的、具有腫瘤選擇性的啟動子，且多種研究發現hTERT與化療耐藥相關。因此，hTERT可能與NF-κB介導的EGFR-TKI的耐藥機制相關。現就近年來國內外相關EGFR-TKI耐藥機制的研究結果進行綜述。

一、 EGFR-TKI原發性耐藥

原發性耐藥是指發生在EGFR-TKI單藥治療的前兩個月內的耐藥。原發性耐藥的機制尚未完全闡明[8-9]，目前較為明確的原發性耐藥機制主要有K-RAS基因突變、EGFR外顯子20的插入突變和棘皮動物微管相關蛋白樣4-間變性淋巴瘤激酶(echinoderm microtubule -associated-protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase, EML4-ALK)基因的融合。60%的肺癌患者可出現原發性耐藥，闡明原發性耐藥機制，有助于新的靶向藥物的開發，使原發性耐藥有藥可醫，最終提高患者總生存率。

1. K-RAS基因突變和EGFR外顯子20的插入突變： RAS基因編碼的產物G蛋白單體是一種定位于細胞膜內側的信號傳遞蛋白，具有三磷酸鳥嘌呤 ( guanosine triphosphate, GTP) 酶的活性，通過與下游信號分子如絲裂原活化蛋白激素(mitogen activated protein kinase, MAPK)、信號傳導與轉錄激活子(signal transducer and activator of transcription, STAT) 和磷脂酰肌醇-3激素(phosphoinositide 3-kinase, PI3K)的相互作用在細胞生長、凋亡和分化中發揮重要作用[10]。發生在NSCLC中的K-RAS基因突變，可不依賴于EGFR直接激活其下游的MAPK信號通路，促進細胞增殖，產生EGFR-TKI耐藥[11]。Marchetti等[12]研究發現，NSCLC細胞株中即使只存在少量的K-RAS基因突變的克隆量，也會導致細胞對EGFR-TKI耐藥。大量的研究證實K-RAS基因突變與EGFR突變是不共存的，在EGFR野生型的患者中檢測KRAS基因突變狀態，剔除不敏感人群，可提高EGFR-TKI命中率，可為患者減少不必要的經濟損失。EGFR的突變分四種類型：外顯子18的單堿基替代、外顯子19的缺失、外顯子20的插入/重迭和外顯子21的單堿基替代L858R。已有研究證實，EGFR外顯子20的插入突變，可使 EGFR 與 TKI 的結合活性降至1%，導致腫瘤細胞對EGFR-TKI耐藥，但它在原發性耐藥產生的原因中所占的比例較小[13]。

2. EML4-ALK基因融合： EML4-ALK是2007年發現的，由棘皮動物微管相關蛋白4(echinoder mmicrotubule associated protein-like4, EML4)與漸變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)基因融合而成的肺癌特異性融合基因[14-16]。此融合基因出現在大約3%～5%的NSCLC患者中，并且以年輕的不吸煙的腺癌人群為主。Shaw等[17]在研究中發現，EML4-ALK表達陽性的患者從EGFR-TKI的治療中不能獲益；此外，與EGFR突變者相比，EML4-ALK表達陽性的患者對以鉑類藥物為基礎的化療方案的療效更低。EML4-ALK基因陽性表達與EGFR突變、KRAS突變、BRAF突變、HER2突變是不共存的，這為靶向治療的選擇提供了依據，但目前EML4-ALK的檢測方法尚未標準化，影響了其在臨床診斷和治療中的作用。

二、 EGFR-TKI獲得性耐藥

盡管發生EGFR突變的晚期NSCLC患者在EGFR-TKI的初始治療中療效較好，但是在接受EGFR-TKI治療的1年內這些患者幾乎都會出現EGFR-TKI獲得性耐藥，導致疾病進展[18]。目前較為明確的獲得性耐藥機制為T790M的二次突變學說和MET基因擴增學說。

1. T790M二次突變： EGFR 20 外顯子在 790 位上發生錯義突變，使蘇氨酸被甲硫氨酸替換，即為T790M突變。它是EGFR-TKI獲得性耐藥中第一個被闡明的耐藥機制[19]。Arcila等[20]采用高度敏感的檢測方法對EGFR-TKI獲得性耐藥的患者進行分析，發現其中約68%的患者發生了T790M突變。790位點上的甲硫氨酸取代蘇氨酸后，在該位點上引入了一條較大的氨基酸側鏈，改變了EGFR 的酪氨酸激酶結構域的空間構象，增強了 EGFR 與 ATP 的親和力，阻止了TKI和 EGFR-TK催化域中的 Mg-ATP位點的競爭性結合[21]。因此，發生T790M突變的NSCLC可不受TKI的抑制而持續激活ERBB3，進而啟動下游的細胞增殖與分化信號通路，產生TKI耐藥。

2. MET基因擴增: MET基因是一種編碼肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor, HGF)受體(c-Met)的原癌基因。正常情況下，HGF與c-Met結合后，引起c-Met自身磷酸化，然后激活細胞內如絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases, MAPKs)、磷脂酰肌醇(phosphatidyl inositol 3-kinase, PI3K)、轉錄激活因子(signal transducer and activater of transcription 3, STAT3)等信號通路，調控細胞增殖與分化[22]。HGF是c-Met的唯一配體，但當出現MET基因擴增時，c-Met可不依賴于HGF，直接導致ERBB3的磷酸化，持續激活其下游的PI3K/Akt信號途徑，促進細胞增殖與分化，產生TKI耐藥。Engelman等[23]首次在吉非替尼誘導耐藥的肺癌細胞株的研究中提出，MET基因擴增可持續激活ERBB3，產生TKI耐藥。Sequist等報道了1例接受吉非替尼治療的具有EGFR19外顯子突變的NSCLC患者，在治療過程中出現耐藥，進一步采用FISH(fluorescence in situ hybridization)法檢測腫瘤標本，發現存在MET擴增[24-25]。最初的資料顯示，約20%的NSCLC存在MET基因擴增，但近年的報道指出，TKI獲得性耐藥中MET基因擴增所占的比例有所下降[26-27]。

3. 其他學說: 隨著EGFR-TKI耐藥的進一步研究，更多的學者提出不同的觀點，如上皮間質轉化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)、與張力蛋白同源的 10 號染色體缺失的磷酸酶基因(phosphatase gene, PTEN)、微環境因素、胰島素樣生長因子-1 受體(insulin-like growth factor-1 receptor, IGF-1R)、BIM(Bcl-2 interacting mediator of cell death) 等學說。EMT在腫瘤的發生發展中具有重要作用，代表上皮表型的上皮細胞鈣黏蛋白(E-cadherin) 減少，增強細胞運動及代表間質表型的蛋白如纖維連接蛋白、波形蛋白等增多是 EMT 的主要特點。一項TRIBUTE的研究發現，鈣黏蛋白表達水平高的NSCLC患者生存期較長，但對厄洛替尼的治療效果不佳[28]。PTEN是一種脂質磷酸酶，在PI3K信號通路中具有調節作用，負向調控Akt，調節細胞的增殖與生存。低表達的PTEN是NSCLC患者預后不好的一個指標，對于EGFR突變的NSCLC患者，若存在PTEN丟失，其對TKI的敏感性也會下降[29-30]。腫瘤微環境因素亦可通過旁分泌途徑介導EGFR-TKI耐藥。IGF-1R主要通過兩條信號轉導通路起作用: Ras/Raf/MAPK 通路和 PI3K/Akt 通路，實驗已證實抑制 IGF-1R 能夠下調 PI3K/Akt 通路的信號轉導，使吉非替尼的藥效增強[31]。

三、 NF-κB與EGFR-TKI耐藥

1. NF-κB基本情況： NF- κB是一類廣泛存在具有多項調節功能的核轉錄因子，存在于體內多種細胞中，活化后能與多種基因啟動子區域的固定核苷酸序列結合而啟動基因轉錄, 與細胞的增殖、凋亡、生長分化和細胞周期密切相關。NF-κB 是一大家族，由 NF-κB 1(P50及其前體 P105)、NF-κB 2(P52及其前體 P100)、P65(RelA)、RelB 和 c-Rel[32]五個成員組成。正常情況下，NF-κB 在細胞內是以非活性的三聚體狀態存在，三聚體由 NF-κB 兩成員單體、抑制因子 IKB(分為 IKB 和 IKBβ兩亞單體)結合而成。在細胞因子、內毒素或活性氧簇等因素刺激下，IKK(IKB激酶)就會磷酸化 IKB 的絲氨酸殘基(特殊位點上)，后者被泛素化并被 26S 的蛋白酶體降解[33]。IKB一被降解，不再受限制的 NF-κB 就獲得活性，并移位至細胞核內，結合到相應的DNA序列，進而啟動靶基因的轉錄。

2. NF-κB活性與放療、化療耐藥相關： Sorolla等[33]在研究中發現某些化療藥物(如萬科)可增強腫瘤細胞中NF-κB的活性，而NF-κB的活化可進一步調節hTERT轉錄活性，使hTERT轉錄活性增強，最終導致腫瘤細胞存活和增殖，產生化療耐藥；他們在實驗中進一步加入酪氨酸酶抑制劑，抑制了NF-κB的活性，最終促進了腫瘤細胞的病死。在與此相關的研究中，Aravindan等[34]對SCC-4和SCC-9鱗癌細胞進行放射治療，最終導致腫瘤細胞的放療耐受，此時發生耐受的腫瘤細胞中NF-κB活性增加，促進了hTERT的轉錄活性，產生放療耐受；研究者在試驗中加入酪氨酸酶抑制劑Pelitinib，最終抑制NF-κB p65的活性，進而抑制hTERT的轉錄活性，促使腫瘤細胞對放射治療再度敏感。上述研究表明，NF-κB可通過調節hTERT的轉錄活性，參與腫瘤細胞的化療、放療耐藥。

3. NF-κB活性與EGFR-TKI療效(耐藥)相關： Bivona等在研究中，將三種對TKI敏感的細胞株和三種對TKI耐藥的細胞株進行NF-κB活性的比較，發現耐藥株中NF-κB活性增強，IKB表達下降。為進一步評價NF-κB活性與TKI療效在臨床NSCLC患者中的相關性，Bivona等研究分析了52例有EGFR突變但不包括T790M突變，并同時接受TKI治療的NSCLC患者，發現低表達的IKB與TKI耐藥相關，且低表達的IKB可預示患者總生存率降低；無論是在TKI耐藥或敏感的人群中，使用NF-κB抑制劑，均可增強TKI敏感性，起到延長患者生存期的功效。以上研究結果說明，NF-κB抑制劑可作為EGFR突變人群使用TKI治療的伴隨用藥，延長患者總生存期。

4. NF-κB介導的耐藥途徑： Sakuma等將體外單層黏附的肺腺癌EGFR突變株(HCC847和H1975)與體內三維環境中的肺腺癌EGFR突變株(HCC847和H1975)對EGFR-TKI的敏感性進行分析比較，發現體內三維環境中的腫瘤細胞對于EGFR-TKI的敏感性低于體外單層黏附腫瘤細胞。進一步分析發現體內三維環境中NF-κB的成員IKB-α降解增加，使體內三維環境中NF-κB的活性增加；Sakuma等在三維環境中加入NF-κB抑制劑，結果三維環境中的腫瘤細胞對于EGFR-TKI敏感性增強，說明NF-κB的抑制劑可改變NSCLC的EGFR突變株對TKI的敏感性[36]。Bivona等[7]使用干擾RNA技術，敲除NSCLC突變耐藥株(H1650細胞株)的FAS基因和NF-κB的組成蛋白，結果增強了細胞株對TKI的敏感性。這些研究均提示 NF-κB 與 EGFR-TKI 獲得性耐藥有著密不可分的聯系。

研究認為，NF-κB參與了多種調控凋亡基因和增生相關基因的轉錄，NF-κB在腫瘤的發生、發展和浸潤轉移中發揮重要作用。EGF與EGFR結合后，可激活其下游信號通路中的NF-κB，促進細胞增殖與分化。AKT和IKK在EGFR誘導的NF-κB激活中發揮重要作用，但此條信號通路中具體的分子機制尚未完全闡明[37]。Jiang等研究者提出，CARMA3 位于PKC的下游，可促進Bcl10合成物的形成，進一步形成IKK，IKK磷酸化 IKB，導致IKB的降解，因此NF-κB被激活。與此類似，Sun等提出，MEKK3作為PKC下游信號通路的激酶，可磷酸化IKK復合物，進而激活NF-κB[37-38]。為進一步探索NF-κB在TKI耐藥途徑中的作用，Bivona等成功建立了NSCLC的HCC827獲得性耐藥株模型，其中4株耐藥細胞株出現MET基因擴增，另外4株耐藥細胞株出現FAS基因表達增加。在FAS基因表達增強的耐藥株中敲除FAS基因，通過FAS-NF-κB通路導致NF-κB的亞單位pRelA表達下降，耐藥株對TKI敏感性增強。但是FAS基因的敲除并未導致pAKT 或者pERK表達的下降。MET介導的TKI耐藥機制中pAKT 和pERK的活化起主要作用。因此說明NF-κB與MET基因擴增導致的TKI耐藥機制不同，并未直接通過激活pAKT而導致TKI耐藥。雖然NF-κB所介導的EGFR-TKI耐藥途徑尚未完全闡明，但可以肯定的是NF-κB在EGFR-TKI獲得性耐藥中發揮一定的作用，可以作為TKI耐藥治療的新靶點。

5. NF-κB與hTERT： 端粒酶是目前所發現的惡性腫瘤最廣譜的分子標記，在絕大多數惡性腫瘤中被激活，而在正常體細胞中一般表達是陰性的。端粒酶對維持端粒長度和基因組穩定起著決定作用。在干細胞、惡性腫瘤細胞內，端粒酶的表達水平升高，造成端粒長度保持不變，甚至增長，使得這些細胞終生保持潛在分化的可能，并且可以為腫瘤干細胞的形成創造條件[37]。hTERT是端粒酶的催化亞基, 僅在干細胞、腫瘤等細胞內才能檢測到，它的表達與端粒酶活性呈正相關[39]。hTERT作為端粒酶活性的核心，在腫瘤發生發展以及靶向治療中起著重要的作用。hTERT的啟動子上具有NF-κB的結合位點，NF-κB活性的增強可促使hTERT轉錄活性的增加，使細胞生存期延長[35]。Sorolla和Aravindan等在試驗中已證實，hTERT活性與腫瘤發生化療、放療耐藥相關；前期研究也認為NF-κB的活性與TKI獲得性耐藥密切相關，那么hTERT在NF-κB介導的EGFR-TKI耐藥中發揮作用，是否可作為TKI耐藥的標志，尚需進一步的研究。

四、小結與展望

靶向治療藥物EGFR-TKI的出現對于非小細胞肺癌的治療具有劃時代的意義，不僅能延長生存期，而且明顯提高患者的生活質量，但EGFR-TKI耐藥的出現使EGFR-TKI的治療進入一個瓶頸階段。近年來，關于TKI耐藥機制的研究增多，NF-κB在EGFR-TKI獲得性耐藥中發揮重要作用，但NF-κB確切的耐藥機制尚不清楚[40]。國外已有研究證實NF-κB抑制劑可增強腫瘤細胞對放化療的敏感性，同時也有研究發現NF-κB對于NSCLC患者的預后有一定的判斷作用。聯合應用EGFR-TKI和NF-κB抑制劑可提高患者總生存率，因此NF-κB抑制劑的臨床應用可能是未來研究的熱點。介于hTERT啟動子的腫瘤特異性，且hTERT啟動子上具有NF-κB結合位點，分析hTERT是否在NF-κB與EGFR-TKI耐藥中發揮作用，尋找EGFR-TKI耐藥標志物，篩選適合應用EGFR-TKI治療的患者，選擇個體化的治療方案，仍是需要深入探討的課題之一。

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(本文編輯：黃紅稷)

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·綜述·

收稿日期：(2014-06-15)

文獻標識碼：中圖法分類號： R734.2，R563 A

通訊作者：徐興祥，Email: xuxx63@sina.com

基金項目：國家自然科學基金(81302016)

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.03.026