艾滋病免疫重建不全治療進展

莫讓輝 (廣西省梧州市第三人民醫院，廣西梧州543001)

0 引言

艾滋病即獲得性免疫缺陷綜合癥(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS).是由人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)引起的一種慢性傳染病，該病的特征是患者免疫功能逐漸喪失，發生機會性感染以及機會性腫瘤，最終導致死亡.聯合抗逆轉錄病毒治療(combination antiretroviral therapy，cART)是目前HIV/AIDS的有效治療方法，雖然約有20%患者的HIV復制被抑制良好，但CD4+T淋巴細胞計數并沒有理想恢復，稱之為免疫無反應或者免疫重建不全［1-3］.艾滋病免疫重建不全會導致機會性感染發病率以及死亡率的風險增加，尤其是對于兒童［4］，非艾滋病相關疾病發病率也會增加［5］.近年來，隨著人們對HIV感染的免疫致病機制研究的深入，各種免疫重建不全干預方法紛紛涌現.本研究就近年來艾滋病免疫重建不全治療方法做如下綜述.

1 艾滋病免疫重建不全的判定

目前艾滋病免疫重建不全判定標準尚未統一.有研究認為，艾滋病患者經過cART一年以上，在HIV復制被抑制良好的情況下(＜50cop/μL)，CD4+T淋巴細胞計數 ＜200個/μL或增長不足基線的20%則稱為免疫重建不全［6］.而對cART多少時間才算免疫重建不全目前也缺乏共識［6-8］.美國健康和人類服務部(Department of Health and Human Services，DHHS)2013 年的 AIDS 治療指南［9］提出，AIDS 患者經過4～7年的cART，如果CD4+T淋巴細胞計數未達到350或者500個/μL，可以判斷為免疫重建不全.這是目前比較認同的艾滋病免疫重建不全判定標準.

2 艾滋病免疫重建不全的治療方法

2.1 細胞因子的應用 細胞因子在對細胞存活和功能的調節中起著至關重要的作用，在HIV感染后，機體內CD4和CD8釋放的細胞因子能夠有效殺滅HIV病毒，而且對促進自體免疫過程的恢復也有著重要作用.白細胞介素(interleukin，IL)能夠傳遞免疫信息、介導T淋巴細胞活化增殖、激活和調節免疫細胞、機體免疫功能，在臨床上應用比較廣泛.目前在臨床上用于艾滋病免疫功能重建不全的主要是IL-2，因為IL-2是CD4+維持細胞生理功能所需要的重要細胞因子.有研究表明，艾滋病免疫重建不全患者的IL-2明顯下降［8］.事實證明IL-2聯合cART比單純cART CD4+有明顯增加［10-11］.IL-7是T淋巴細胞生成的重要調節因子，研究表明IL-7在艾滋病抗病毒治療過程中起重要作用.Leone等［12］的動物實驗以及對艾滋病患者I/II期臨床試驗中［13］，發現CD4+T淋巴細胞數量明顯增加.IL-15也是T淋巴細胞增殖以及活化的重要調節因子，Picker等［14］動物實驗研究發現IL-15與cART聯合治療艾滋病免疫重建不全的猴子，CD4+以及CD8+T淋巴細胞均獲得一定數量的增長.但是，Mueller等［15］的研究結果顯示只提高CD8+T淋巴細胞，而CD4+T淋巴細胞沒有明顯變化.因此，估計IL-15聯合cART治療艾滋病免疫重建不全的作用有限.角質細胞生長因子(Keratinocyte Growth Factor，KGF)能引起胸腺上皮細胞的增殖和活化.理論上，KGF聯合cART可以提高艾滋病免疫重建不全患者的CD4+T淋巴細胞.Jacobson等［16］采用隨機、雙盲，Paliferminc聯合 cART、安慰劑聯合cART的方法治療艾滋病免疫重建不全患者對照的研究結果顯示，在研究劑量范圍內，患者的胸腺大小、幼稚T淋巴細胞的增加與安慰劑相比，沒有顯著變化，結果不盡人意.

2.2 生長激素的應用 Smith等［17］研究證實，與單純應用cART相比，重組人生長激素可以增加免疫重建不全艾滋病患者CD4+T淋巴細胞計數，機理與胸腺的增大有關.重組人生長激素的應用劑量為0.7～3 mg/d.但是，如腕管綜合征、關節疼痛等不良反應影響其臨床作用.作為替代，副作用較少的生長激素釋放因子作為治療艾滋病免疫重建不全的輔助方法似乎更有前景［18］.

2.3 免疫調節劑的應用 免疫激活是人體被病原體感染后出現的一個有益的正常反應，然而在艾滋病患者中，免疫激活卻伴隨艾滋病感染著整個病程，而且CD4+T淋巴細胞的減少與艾滋病病毒感染后的免疫激活有關［19-20］.針對這個原因，采用免疫調節干預不失為一個理想選擇.Piconi等［21］研究報道采用羥氯喹(400 mg/d)對20例經過一年cART后艾滋病免疫重建不全的患者進行治療，療程6個月，發現羥氯喹誘導的免疫調節能夠有效降低脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)/Toll 樣受體(toll-like receport，TLR)LPS/TLR介導的免疫激活，增加CD4+T淋巴細胞數量卻沒有明顯的統計學意義，延長療程是否有效還有待進一步研究.孫蒙清［22］采用雷公藤聯合cART治療艾滋病免疫重建不全的艾滋病患者取得了初步的效果.發現用雷公藤治療的患者T淋巴細胞亞群激活水平下降，以CD38+的T淋巴細胞亞群激活水平下降為主.隨著免疫激活水平的降低，CD4+T淋巴細胞也隨著升高.CD4+T淋巴細胞增長初期以記憶細胞為主，隨著時間延長，則以幼稚淋巴細胞為主.但是觀察的病例較少，需要大規模的臨床試驗進一步證實.

2.4 優化抗反轉錄病毒治療方案 有研究［23-24］將cART中非核苷類反轉錄酶抑制劑改為蛋白酶抑制劑(Protease inhibitor，PI)對艾滋病免疫重建不全患者進行治療，換藥1年后，CD4+T淋巴細胞計數較基線和免疫重建不良時均有明顯升高.說明PI不但可以抑制病毒復制，還可以改善免疫功能.Nakanjako等［20］用體外治療研究發現，未經PI治療的艾滋病患者外周血淋巴細胞(PBL)相繼凋亡，而PI治療后，CD4+和CD8+淋巴細胞的凋亡迅速減少.相反，PI治療HIV陰性的患者不改變PBL的凋亡.因此，考慮PI治療CD4+和CD8+淋巴細胞的凋亡減少可能與PI具有阻斷HIV的gp120誘導的CD4+T淋巴細胞凋亡有關.但這些研究病例較少，期待更多的數據來證實.

2.5 中醫中藥聯合cART治療 中醫藥在醫學上有獨特的理論體系，主要是以整體觀念、辨證論治為特征.自從艾滋病傳入中國以后，廣大中醫工作者對艾滋病的治療進行了有益的探索.根據對艾滋病病因病機的認識，篩選出了一些對艾滋病免疫重建不全有效的干預方法.

2.5.1 中藥免疫2號方聯合cART治療 中醫從整體調節角度入手，對人體的免疫功能調節具有獨特的作用.中藥免疫2號方根據這個理論以及艾滋病患者辯證特點組方，對艾滋病免疫重建不全的治療取得了一定的療效.劉震等［25］采用隨機、雙盲、安慰劑對照等原則，對264例免疫重建不全的患者進行分組研究.治療6個月后，治療組的CD4+T淋巴細胞增加的幅度明顯高于對照組(P＜0.05)，癥狀體征的改善積分也明顯優于對照組［26］.機制可能與中藥免疫2號方能促進T淋巴細胞部分受體基因重排、豐富受體庫，減少T細胞凋亡有關［27］.

2.5.2 益氣補腎方聯合cART治療 中醫認為“正氣存內，邪不可干”，趙霞等［28］認為艾滋病免疫重建不全患者之本為腎中精氣不足、肺脾氣虛，之標為氣虛生濕化瘀.因此擬方益氣補腎方，主要由黃芪、鹿角膠、黨參、茯苓、白術、黑螞蟻、絞股藍、甘草等組成.入組20例艾滋病免疫重建不全患者繼續cART，輔助益氣補腎方，采用煎液服用方式治療，結果顯示60%的患者能夠明顯提高CD4+T淋巴細胞計數，改善患者的臨床癥狀和體征，差異有統計學意義(P＜0.05).綜上所述，益氣補腎方中藥能明顯提高大部分艾滋病免疫重建不全患者的CD4+T淋巴細胞計數，改善患者的生活質量.

3 結語

本研究對艾滋病患者經過cART治療后免疫重建不全的概念、判定、可能的機制以及目前常用的干預進行了綜述.綜合文獻資料顯示，目前常用的艾滋病免疫重建不全治療方法有細胞因子、免疫調節劑、中西醫結合治療、抗病毒治療方案的調整等.細胞因子等尚處于動物實驗或者臨床實驗階段，其余的治療干預方法有一定的療效，但是結果尚不盡人意，尚需大規模的臨床研究進一步證實.由于艾滋病免疫重建不全的機制尚未完全明了，因此，目前未找到有明顯療效的干預辦法.隨著艾滋病免疫重建不全機制研究的深入，相信會有更好的治療方法出現.

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