白癜風的抗氧化治療

范英姬劉志軍

白癜風的抗氧化治療

范英姬1劉志軍2?

近年來氧化應激被認為是白癜風發病與病情發展的重要機制，因而抗氧化治療白癜風成為研究熱點，部分抗氧化治療藥物已經應用于臨床治療并取得滿意效果，本文將對抗氧化治療藥物做一綜述，為今后抗氧化相關研究及治療提供參考。

白癜風； 氧化應激； 抗氧化治療

白癜風是一種常見的皮膚色素脫失性疾病，患病率達0.5%～1%。1雖然此病不對人體健康造成損害，但由于皮膚顏色改變，因此患者從日常生活、工作學習及心理上都受到不同程度的影響。白癜風起病原因不能僅僅用一種途徑解釋，黑素細胞缺失是遺傳、外界環境、生物化學、及免疫學事件等綜合作用的結果。

1 氧化應激

近年來氧化應激逐漸被研究者們認為是促進白癜風發病的起始因素之一以及病情發展的一項重要推動因素，但其作為始發還是激發事件還未明確。許多研究發現白癜風患者皮損處集聚過多的黑素細胞毒性的自由基，最終使得黑素細胞凋亡。活性氧簇(ROS)是一群與自由基相關的分子集團，它可通過多種生理學途徑生成，在表皮內主要通過線粒體方式產出，當線粒體行使正常生理活動產生能量時，ROS經過細胞內電子傳遞鏈的層級式傳遞而生成，它如同雙刃劍一般，本身可作為細胞間信號傳遞的關鍵介質行使其生物功能。2過氧化氫(H2O2)在正常生理狀態下被氧化－抗氧化的綜合網絡所平衡調控，此網絡是通過硫氧還原蛋白、谷胱甘肽過氧化物酶、以及還原酶的抗氧化及凈化作用來維持。過量積累的ROS參與H2O2損傷機制，H2O2能產生破壞性極大的羥基自由基，它和糖類、氨基酸、磷脂質、核酸、有機酸等任何生物體內的物質反應，特別是和DNA中的嘌呤、嘧啶作用，導致細胞死亡或突變；細胞膜脂質是ROS的作用靶點，局部發生脂質過氧化，脂質成分的改變使得細胞對過氧化損傷范圍不斷擴大，影響線粒體及細胞水平上蛋白質的表達與釋放，細胞過度表達熱休克蛋白增強抗原表達，活化細胞及體液免疫反應。2，3

許多研究證實白癜風患者皮損及血液中H2O2大量積累，H2O2將生物蝶呤氧化后，酪氨酸依賴通路遭到破壞，同時促進垂體阿黑皮素原裂解導致促黑激素(α－MTH)及β－多酚合成減少。4近來研究發現，ROS與小眼畸形相關轉錄因子(MITF)的活化相關。MITF是一種調控黑素生成通路的轉錄因子，通過受體相關酶類磷酸化及活化，過多的ROS則抑制MITF活化過程，參與黑素合成通路使黑素原合成酶相關產物合成減少。朗格漢斯細胞可產生促阿黑皮素原(POMC)，它作為促腎上腺皮質激素(ACTH)、α及β促黑激素(MSH)、β－內啡肽的前體，可調節皮膚黑素生成，同時α－MSH還是一種有效的抗氧化劑。Schallreuter等檢測白癜風患者皮損處組織液發現，H2O2多度積聚、POMC及α－MSH水平下降，于是進行深入實驗后，觀察到在白癜風患者表皮內H2O2參與ACTH、α－MSH以及β－多酚等肽類的氧化過程，氧化后的β－多酚失去其生物功能，致使黑素細胞產生黑素過程受阻。這些變化可以通過假性過氧化氫酶PC－KUS降低H2O2水平而逆轉，PC－KUS可保護α－MSH不被H2O2氧化，防止其降解失活而功能喪失。5

遺傳傾向使得白癜風患者體內黑素細胞較普通人更易受刺激因素的影響，單核苷酸多態性(SNP)為在整個基因組水平上由單個核苷酸變異所致DNA序列多態性，是一種常見的遺傳變異。6當抗氧化不同酶類出現SNP，局部皮膚處理自由基能力降低，氧化代謝產物積累，破壞黑素細胞。過氧化氫酶的第9號外

顯子存在單核苷酸多態性(SNP)與白癜風發病相關，患者皮損中檢測到過氧化氫酶活性降低，基因突變導致過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化氫酶等抗氧化酶結構改變失去功能。ROS能損傷核苷酸，使相關蛋白失活，改變凋亡通路，最終使得細胞失去功能甚至死亡。6FOXO3A為叉頭轉錄因子(FOXO)家族的成員之一，有著調節細胞周期、凋亡、抗氧化應激及DNA修復的作用。FOXO3A基因多態性及其表達不同蛋白對白癜風發病有一定關聯。Ozel Turkcu等7取白癜風患者及健康志愿者血液標本檢測發現FOXO3A水平及過氧化氫酶水平較正常健康人水平降低，使得抗氧化能力下降而易致疾病產生。

2 抗氧化療法

2.1 抗氧化劑 氧化應激相關的內環境改變及細胞損傷成為治療方式的研究靶點。抗氧化劑通過在表皮甚至是在各個器官及系統上平衡抗氧化池，形成系統性修復網絡，聯合局部剩余的抗氧化分子，修改細胞內外紊亂的氧化還原狀態，甚至可促進氧化應激后斷裂DNA的修復。這些參與反應的酶類及非酶類分子作為自由基的清道夫，在這個工作網中清除氧化復合物，恢復氧化－抗氧化平衡的正常生理狀態。3，8

2.2 Vitix Vitix是一種包含過氧化氫酶、及超氧化物歧化酶的抗氧化性凝膠劑。白癜風患者皮損處表皮過氧化氫酶含量較正常部位降低，黑素細胞毒性的過氧化氫水平升高，應用此種藥物可協調此平衡。Tsiskarishvili等8給予白癜風患者vitix片劑口服日3次，及皮損處外涂凝膠劑日2次，治療后可見皮損處復色均勻一致，與周圍正常顏色皮膚相比色差不大，患者回訪時并未訴及其他不適感，耐受性可。Kostovi等9將vitix聯合NB－UVB治療19名白癜風患者，vitix凝膠外涂皮損日2次，每周3次接受光療，療程結束后通過治療前后照片對比觀察復色效果，11名患者50%以上區域獲得完全復色，3位皮損75%面積獲得復色，其余患者皆獲得不同程度復色。療效最好的部位為面頸部，治療后所有患者并未出現新增皮損，治療副反應輕微。Yuksel等10人行對照實驗，實驗組應用vitix配合NB－UVB，對照組僅照射NB－UVB，6個月后測試復色效果發現聯合抗氧化劑并未增強NBUVB照射治療的復色效果，這與患者是否已達最大限度復色程度，還是實驗對象數量不夠影響最終結果，還需更大樣本的深入實驗來說明。

2.3 中波紫外線激活的假過氧化氫酶(ultraviolet B－activated pseudocatalase，PC－KUS) 假性過氧化氫酶能清除體內過氧化氫，為白癜風治療帶來新思路。研究集中在將UVB與假性過氧化氫酶聯合應用。假性過氧化氫酶是一種低分子量復合物，它比過氧化氫酶更快更好的分解過氧化氫。而且假性過氧化氫酶介導的過氧化氫清除反應還能促進表皮過氧化氫酶、四氫生物蝶呤脫氫酶、膽堿酯酶及二氫蝶呤還原酶等重要抗氧化酶類活化。Bakis－Petsoglou等11應用抗氧化劑及安慰劑于進展期白癜風患者做對照實驗，實驗組采用假性過氧化氫酶霜劑外涂，對照組采用安慰劑外涂，日2次連用24周，兩組都配合1周3次NB－UVB照射，結果顯示，兩組復色效果并無統計學差異，12周后實驗組復色效果開始顯著，假性過氧化氫酶在臨床上并沒達到研究者們理想效果。Schallreuter等5嘗試應用死海氣候療法(Dead Sea climatotherapy DSC)聯合PC－KUS治療白癜風，將患者分為兩組，實驗組應用聯合療法，以氣候療法及PC－KUS單一治療分成兩組作為對照，治療21天后通過無創光譜儀測量表皮過氧化氫含量，并與治療前對比。結果顯示，聯合治療后患者H2O2水平顯著低于兩種單一療法，并且皮損首次復色也提前出現。對于慢性病患者，海濱氣候療法通過改變患者的生活環境，刺激機體恢復紊亂的免疫功能，抵御疾病的侵襲，并配合常規治療，常可達到更優療效。12

2.4 青石蓮提取物(Polypodium leucotomos，PL) 繼假性過氧化氫酶后，研究者們發現了一種新的抗氧化劑PL。它的化學成分主要包括對羥基肉桂酸、阿魏酸、咖啡酸、香草酸及綠原酸。除抗氧化外，PL也有光保護作用，它可抑制自由基產生，防止內源性光保護分子及DNA的光分解，阻止UV介導的細胞凋亡及壞死。13Middelkamp－Hup等15選取9名健康志愿者測試PL光保護效果，予實驗組口服PL 7.5 mg/kg，對照組不做任何處理后，將兩組人員暴露于不同計量的人造UV射線，24 h后測試兩組照光處產生紅斑大小及取局部皮膚活組織檢測，結果顯示PL處理組紅斑較對照組明顯減少，活檢標本示光損傷細胞、環丁烷嘧啶二聚體、增生的表皮細胞數量及局部肥大細胞浸潤程度較對照組顯著降低，說明系統給藥途徑對于UV損傷有保護效果。對于不同波長的UV射線產生大量自由基，PL可通過光保護作用阻止黑素細胞損傷，一定程度上防止光源性色素性疾病的發生。14它的毒性清除作用及多重保護作用不僅僅單獨作為白癜風患者的光保護劑，還可作為光療法的輔佐藥物聯合治療。Middelkamp－Hup等將白癜風患者分為兩組，實驗組口服PL，對照組口服安慰劑，日3次，每次服用250 mg，輔以NB－UVB光照，持續治療25周。結果顯示實驗組頭面部皮損的復色率效果顯著，說明PL通過其多重作用，對白癜風復色有一定幫助。15

2.5 中藥提取物 隨著氧化應激的深入研究，對有著抗氧化作用的中藥成為熱點。張春燕等16通過建立過氧化氫氧化損傷小鼠模型，檢測枸杞多糖、銀杏葉提取物、山茶花提取物、蒺藜提取物、天麻提取物、槲

皮素、白藜蘆醇、茶多酚、人參皂苷在一定濃度下對氧化應激損傷后的小鼠黑素細胞起保護作用，并減少活性氧簇含量，平衡體內氧化還原系統Parsad等17應用銀杏葉提取物及安慰劑應用于白癜風患者做臨床對照實驗，實驗組口服銀杏葉提取物40 mg，日3次，對照組應用相同計量安慰劑治療，1個療程后觀察兩組患者，實驗組較對照組皮損區明顯停止繼續發展，實驗組10例完全復色，對照組僅2例與實驗組復色范圍一致。銀杏葉等有抗氧化作用的中藥在短期實驗中效果顯著，并且未見不良反應報道，是一種安全有效的治療方式。

2.6 米諾環素 這是一種有抗炎、免疫調節及抗氧化作用的四環素類抗生素，Kraus等18實驗發現米諾環素有與維生素E相似的自由基清除能力及抗氧化作用，抑制脂質過氧化，降低氧化應激所致的神經毒性，保護神經細胞于氧化損傷。Song等19將培養的小鼠永生化黑素細胞(B10BR)應用H2O2處理后，實驗組加入米諾環素，空白組做對照，測試米諾環素是否可對抗H2O2導致的黑素細胞凋亡?實驗發現，米諾環素可降低濃度依賴性H2O2處理后被所抑制的黑素細胞活性，并可抑制胞內JNK及p38MAPK通路，以及抑制催化裂解眾多的效應分子、誘發細胞凋亡的半胱天冬酶1及半胱天冬酶3的表達，還可阻斷線粒體釋放細胞色素C。Parsad等20用米諾環素治療32例緩慢進展期的白癜風患者，劑量為100 mg，日1次口服，其中29例患者皮損停止發展并未見新發皮損，僅3例患者出現原白斑處擴大，治療中及治療結束后所有患者未出現明顯不適，可見米諾環素對于控制白癜風進展為一種新的治療方式。但此藥物長久使用的安全性及治療安全范圍有待更加深入的臨床研究。

白癜風至今沒有一種特效方法能夠完全治愈，研究者們紛紛提出不同學說來解釋此病的發生，但不同致病機制常常共同作用，促進疾病發生發展。針對白癜風的有效治療，必須根據各個因素配合其相應療法。氧化應激作為參與發病的重要因素，抗氧化劑通過口服或者外用可防止患者ROS過度產生。諸多臨床實驗證明無論是單一應用抗氧化劑或者輔以光療，此類藥物能夠達到漸進的平穩的治療效果。但系統性維持用藥后的安全性還處于未知，需要深入進行大樣本、隨機化、設計科學合理的臨床對照試驗所證明。

1 Laddha NC，Dwivedi M，Mansuri MS.Vitiligo:interplay between oxidative stress and immune system.Exp Dermatol，2013，22(4):245－250.

2 Polefka TG，Meyer TA，Agin PP，et al.Cutaneous oxidative stress.Cosmet Dermatol，2012，11:55－64.

3 Guerra L，Dellambra E，Brescia S，et al.Vitiligo:pathogenetic hypotheses and targets for current therapies.Current Drug Metabolism，2010，11(5):451－467.

4 Jain A，Mal J，Mehndiratta V，et al.Study of oxidative stress in vitiligo.Indian J Clin Biochem，2011，26(1):78－81.

5 Schallreuter KU，Salem MA，Holtz S，et al.Basic evidence for epidermal H2O2/ONOO(－)－mediated oxidation/nitration in segmental vitiligo is supported by repigmentation of skin and eyelashes after reduction of epidermal H2O2with topical NB－UVB－activated pseudocatalase PC－KUS.Faseb J，2013，27(8):3113－3122.

6 Wei C，Jian Z，Wang L，et al.Genetic variants of the APE1 gene and the risk of vitiligo in a Chinese population＿A genotype－phenotype correlation study.Free Radic Biol Med，2013，58:64－72.

7 Ozel Turkcu U，Solak Tekin N，Gokdogan Edgunlu T，et al. The association of FOXO3A gene polymorphisms with serum FOXO3A levels and oxidative stress markers in vitiligo patients. Gene，2014，536(1):129－134.

8 Tsiskarishvili NV，Tsiskarishvili TSI.Antioxidants in vitiligo treatment.Georgian Med News，2006，134:80－83.

9 Kostovi K，Pastar Z，Pasi A，et al.Treatment of vitiligo with narrow－band UVB and topical gel containing catalase and superoxide dismutase.Acta Dermatovenerol Croat，2007，15(1):10－14.

10 Yuksel EP，Aydin F，Senturk N，et al.Comparison of the efficacy of narrow band ultraviolet B and narrow band ultraviolet B plus topical catalase－superoxide dismutase treatment in vitiligo patients.Eur J Dermatol，2009，19(4):341－344.

11 Bakis－Petsoglou S，Le Guay JL，Wittal R.A randomized，double－blinded，placebo－controlled trial of pseudocatalase cream and narrowband ultraviolet B in the treatment of vitiligo. Br J Dermatol，2009，161(4):910－917.

12 Schallreuter KU，Moore J，Behrens－Williams S，et al.Rapid initiation of repigmentation in vitiligo with Dead Sea climatotherapy in combination with pseudocatalase(PC－KUS).Int J Dermatol，2002，41(8):482－487.

13 Gonzalez S，Alonso－Lebrero JL，Del Rio R，et al.Polypodium leucotomos extract:a nutraceutical with photoprotective properties.Drugs Today(Barc)，2007，43(7):475－485.

14 Middelkamp－Hup MA，Pathak MA，Parrado C.Oral Polypodium leucotomos extract decreases ultraviolet－induced damage of human skin.J Am Acad Dermatol，2004，51(6):910－918.

15 Middelkamp－Hup MA，Bos JD，Rius－Diaz F，et al.Treatment of vitiligo vulgaris with narrow－band UVB and oral Polypodium leucotomos extract:a randomized double－blind placebo－controlled study.J Eur Acad Dermatol Venereol，2007，21(7):942－950.

16張春艷，王遂泉，吳辛剛，等.九種植物提取物對鼠永生化黑素細胞抗氧化能力的作用.中國中西醫結合皮膚性病學雜志，2013，12(1):5－8.

17 Parsad D，Pandhi R，Juneja A.Effectiveness of oral Ginkgo biloba in treating limited，slowly spreading vitiligo.Clin Exp

Dermatol，2003，28(3):285－287.

18 Kraus RL，Pasieczny R，Lariosa－Willingham K，et al.Antioxidant properties of minocycline:neuroprotection in an oxidative stress assay and direct radical－scavenging activity.J Neurochem，2005，94(3):819－827.

19 Song X，Xu A，Pan W，et al.Minocycline protects melanocytes against H2O2－induced cell death via JNK and p38 MAPK pathways.Int J Mol Med，2008，22(1):9－16.

20 Parsad D，Kanwar A.Oral minocycline in the treatment of vitiligo－a preliminary study.Dermatol Ther，2010，23(3):305－307.

(收稿:2014－05－04 修回:2014－05－24)

Antioxidant therapy in the treatment of vitiligo

FAN Ying－ji，LIU Zhi－jun.First Affiliated Hospital of University of South China，Hunan，421000

Oxidative stress has been identified as an important process in the pathogenesis of vitiligo in recent years.Antioxidant therapy has become a research focus and many antioxidants have proven to be effective in the treatment of vitiligo.This article aims to review the efficacy of antioxidants in the treatment of vitiligo and provide reference for the relevant research and treatment in the future.

vitiligo；oxidative stress；antioxidant therapy

1南華大學2012級研究生，湖南衡陽，421000 2南華大學附屬第一醫院皮膚科，湖南衡陽，421000

?通信作者