抗LGi1 抗體陽性邊緣系統腦炎疊加Hashimoto 腦炎臨床特點分析并文獻復習(附1 例報告)

胡洪濤，郭笑磊，李 墨，趙旭辰，龐 英，閆 欣，閆立榮

邊緣系統腦炎是一組累及邊緣系統結構，臨床表現以近記憶缺失、精神行為異常和頻繁癲癇發作等三聯征為特點的中樞神經系統炎癥。本病可以分為兩類:一類與腫瘤相關，也稱為副腫瘤相關邊緣系統腦炎［1］，主要與上世紀90 年代以來陸續發現的一些抗神經元抗體如抗Hu 抗體、抗Yo 抗體、抗Ri 抗體、抗Ma2 抗體、抗CV2/CRMP5 抗體等相關，這些抗體多與惡性腫瘤尤其肺癌、睪丸癌等有關，抗體位于神經元內，免疫治療效果欠佳，稱為傳統邊緣系統腦炎。第二類邊緣系統腦炎提出始于2001 年，發現與一些新型抗體相關，包括抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)抗體、α-氨基-3 羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(AMPAR)抗體、γ-氨基丁酸B 型受體(GABABR)抗體、富亮氨酸膠質瘤失活基因1(LGi1)抗體和接觸蛋白相關蛋白-2(Caspr2)抗體。這些抗體位于神經元表面，除少數患者與畸胎瘤或淋巴瘤等腫瘤有關外，大多數患者不合并腫瘤，免疫治療效果明顯優于第一類，又稱為新型邊緣系統腦炎［2］。新型邊緣系統腦炎中以抗NMDAR 腦炎最為多見［3］，抗LGi1 腦炎相對罕見，國內從2013 年報道第1 例抗LGi1 腦炎病例至今，4 個中心僅共報道過10 例［4，5，7，8］，這10 例患者除共同具備抗LGi1 抗體陽性外，臨床與影像表現均有不盡相同之處.我們收治確診的1 例抗LGi1 抗體陽性邊緣系統腦炎，因疊加了Hashimoto 腦炎且合并多種自身抗體陽性，又不完全同于既往的病例報道。現將該病例詳細的臨床及影像學資料進行總結，并輔之以文獻復習，以期進一步加深同道對于本病的認識。

1 材料和方法

1.1 臨床資料 患者，女性，56 歲，農民，文盲。主因“發作性神志欠清、面部肩部不適并面部抽動2 m”于2013 年11 月25 日由我院神經內科門診收入病房。患者2 個月來無明顯誘因出現發作性神志欠清晰，呼之不能正常對答，僅可作簡單應答，但又明顯表現出不愿意應答。發作時問其有何不適，訴頭面部、肩部、上肢麻木。患者發作時表情痛苦，并面部不自主抽動，尤以口周抽動為主，有時伴有輕微呻吟。每次發作一般持續約數秒鐘即結束，發作過后不能對發作過程清晰回憶。患者以本發作類型最為多見，發作頻度有時1 h 內可達10 次。另訴間斷發作性嗅到大蔥味道，每次幻嗅發作持續1～2 min，但此種發作不頻繁。發作時不伴四肢抽搐和二便失禁，無口吐白沫和唇舌咬傷。家屬訴患者自發病后反應遲鈍，日常的語言溝通交流也有障礙，有時答非所問，患者自發病以來變得淡漠、退縮，有性格改變。在當地醫院行頭部CT 檢查未見到異常，做普通腦電圖檢查結果“異常”，當地醫生診斷為癲癇，給予卡馬西平100 mg 2 次/日治療，1 w 后藥量增至200 mg 3 次/日。服藥大約2 w 左右時發作次數曾稍有減少，之后便一直應用卡馬西平維持。但發病1 m 后，發作次數又變得頻繁，增至每日發作近百次，發作時表現同前。今為進一步明確診治，來診。患者自發病以來，無發熱，無肢體癱瘓、無體重減輕。既往史、個人史、家族史無特殊。入院后查體:神志清楚，表情淡漠，主動語言偏少，近記憶力減退(例如不能正確回答當日早餐食譜;皮球國旗樹木3 種物品，僅能回憶起皮球)，而遠期記憶尚好(能夠回答3 個孩子的生日、老家地址等)，計算力明顯減退(不能正確回答100 -7=?)，查體中看到了患者發作，發作時不能與外界進行正常語言交流，口周及面部肌肉有不自主抽動，發作持續約5～10 s自行緩解。四肢肌力、肌張力未見到異常，腱反射對稱存在，上下肢病理征未引出，腦膜刺激征(-)，左上肢可見到輕度意向性震顫。本患者為中年女性，亞急性起病，突出的臨床表現為極為頻繁的類似顳葉癲癇樣發作，并記憶力、認知功能減退及精神異常，臨床符合邊緣系統腦炎的診斷。但需完善檢查以除外病毒性腦炎、副腫瘤相關腦炎、自身免疫相關腦炎如hashimoto 腦炎等疾病的可能性。

1.2 入院后檢查項目 入院后，安排常規入院檢查，抽血查腫瘤指標、自身抗體譜系、抗甲狀腺球帶白抗體(Anti-Tg)、抗甲狀腺過氧化酶抗體(Anti-TPo)、促甲狀腺受體自身抗體(TRab)、腰椎穿刺腦脊液檢查、腦炎相關自身抗體篩查、副腫瘤相關抗體譜篩查、頭部MRI+DWI 序列檢查、長程腦電圖檢查等。

2 結果

2.1 血液及腦脊液標本相關檢查 血生化檢查:空腹血糖稍偏高6.2 mmmol/L，血鈉136 mmol/L(136-145);血全套腫瘤標志物(包括癌胚抗原、甲胎蛋白、糖鏈抗原125、19-9、15-3、鱗狀細胞癌相關抗原、腫瘤相關抗原72-4)篩查均陰性;自身抗體監測組合1 即ANA +ENA 抗體譜:ANA 44 U/ml(40-55 為可疑)、抗核小體抗體可疑陽性、抗SmD1 抗體可疑陽性、抗SS-B/La 抗體陽性，其余自身抗體(-);甲狀腺:T3 1.1 nmol/L (1.2-3.1)，T4 61.8 nmol/L(66-181);Anti-Tg 1067 IU/ml(＜115);Anti-TPo ＞600 IU/ml(＜34);TRab 0.81 U/L(0-1.75);血清梅毒抗體、HIV 抗體均(-)。腦脊液常規、生化、細胞學及TORCH、IgG 指數及鞘內合成率等檢查:糖89 mg/dl(45-80)稍高外，其余均在正常范圍。部分血和腦脊液標本送至中國醫學科學院北京協和醫院神經內科神經病理實驗室查腦炎自身抗體，其中抗Hu、抗Yo、抗Ri、抗Ma2 及抗CV2 抗體均(-)，但血和腦脊液抗LGI1 抗體均(+)，血和腦脊液抗NMDAR 抗體、抗AMPAR 抗體、抗GABABR 抗體、抗Caspr2 均(-)。上述抗體檢測采用歐蒙醫學實驗診斷股份有限公司提供的試劑盒(貨號Fa112d-1)。

2.2 影像學及其他檢查 患者胸部CT 掃描結果:右肺中葉內側段小葉中心型肺氣腫，雙肺間質性改變。盆腔彩超:宮頸可見多個囊腫(最大直徑0.3 cm)、子宮底及子宮體、卵巢未見到明顯異常。甲狀腺彩超:甲狀腺彌漫樣腫大。頭部MRI 掃描:雙側海馬區、右側顳葉內側面在T2、Flair、DWI 等序列上可見異常高信號病灶，無增強。腦電圖檢查:各導有多量4-7c/s 低-中-高幅棘波、尖波、陣發性高幅棘波、棘尖綜合波爆發，呈中長程節律，波幅以中-高幅為主，雙側波幅基本對稱，閃光刺激時尖波增多。蒙特利爾認知評估量表(MoCA):8 分(滿分30 分)，簡易精神狀態量表(MMSE):13 分(滿分30 分)。

2.3 治療和預后 根據患者臨床表現和輔助檢查資料，診斷為抗LGI1 抗體陽性相關的邊緣系統腦炎，同時疊加了Hashimoto 腦炎。因患者經濟狀況差，不能承擔靜脈丙種球蛋白的治療費用，經與患者家屬反復協商后決定給予靜脈甲基強的松龍沖擊治療方案(具體方案是1000 mg 靜點3 d 后依次劑量減半直至120 mg 靜點3 d，然后改為強的松60 mg口服QD，之后仍為每3 d 劑量減半方式直至減為10 mg，口服3 d 后停用)，激素治療同時，給予了補鉀、抑酸、補鈣等治療。鑒于患者記憶力減退明顯，加用了鹽酸多奈哌齊(5 mg/d)口服治療。激素治療后，患者發作次數明顯減少，住院治療共33 d，出院時已經幾乎完全無發作。出院后4 個月、12 個月先后共門診隨診兩次，患者未再有癲癇發作，記憶力基本恢復，日常生活能力恢復至發病前，仍沒有發現腫瘤跡象。因經濟原因，患者未再復查頭部MRI。

3 討論

抗LGi1 抗體陽性邊緣系統腦炎是近年才被認識的一種自身免疫相關腦炎。LGi1 抗體與Caspr2抗體同屬于電壓門控鉀離子通道復合物抗體［8］，它們的靶抗原是跨突觸復合物蛋白組分或細胞粘附分子，其中LGi1 是一種分泌性蛋白質，通過調節突觸前Kv.1 通道和突觸后AMPA 受體而影響突觸間隙的傳遞，對神經元的應激調節發揮作用［9］。本病臨床上屬于罕見，且目前檢查手段尚不夠普及，極易誤診漏診，但假如能夠及時得以診斷，絕大部分患者免疫治療效果較好，屬于可治性疾病，故及早正確診斷本病意義重大，需要我們神經科醫生了解認識本病的臨床特點。

3.1 抗LGi1 抗體陽性邊緣系統腦炎的臨床特點 Shin 等報道125 例確診的自身免疫相關腦炎中［10］，LGi1 抗體陽性14 例(占11.2%)。本病平均發病年齡為57 歲(44～79 歲)，男性患者占到65%，大多數為單相病程，少數可有復發。本病屬于邊緣系統腦炎，故邊緣系統腦炎的基本臨床特點即以近記憶力下降為突出表現的認知功能障礙、精神行為異常、頻繁癲癇發作也多見于本病。本患者病程中也出現了明顯的記憶力下降以及精神淡漠的精神癥狀。除了經典的邊緣系統腦炎表現外，對于本病比較有診斷意義的臨床特點還有兩個。(1)特殊發作類型的癲癇，即面、臂、上肢肌張力障礙樣發作(FBDS)。Irani 等［11］將FBDS 描述為發作頻繁(每日發作可達上百次)、短暫(短至每次發作可僅持續數秒)、刻板的運動發作。主要累及面部、肩部及上肢等部位，既可為抽動，也可為肌張力障礙樣發作，伴或不伴意識障礙。抗LGi1 抗體陽性邊緣系統腦炎發作形式還可以表現為典型的顳葉癲癇樣發作，甚至全面強直陣攣發作。絕大部分癲癇發作出現在邊緣性腦炎其他癥狀之前，對常規抗癲癇藥物治療有抵抗，但對免疫治療效果好。本患者的發作形式有兩種，其中發作頻繁的符合FBDS，頻度極高、以面部為主、發作時意識模糊、卡馬西平效果極差而激素治療效果很好;頻度低的發作即發作性嗅到大蔥味道，則是類似顳葉癲癇的鉤回發作。FBDS 發作雖然對卡馬西平治療效果差，但目前仍然認為它是歸于癲癇發作而非肌張力障礙發作。Andrade 等［12］和Barajas 等［13］研究均發現，FBDS 患者腦電圖檢查均顯示為發作性癲癇波，本患者的腦電圖檢查也發現了大量發作性尖慢綜合波。以上腦電檢查結果也說明FBDS 發作是一種特殊癲癇發作形式，而不是非單純的肌張力障礙性發作。至于為何抗癲癇藥物控制發作效果不佳，具體機制目前尚不清楚。(2)低鈉血癥，文獻報道有些病例表現為頑固性低鈉血癥［14］(可能與下丘腦和腎臟共表達LGi1 基因有關)，但這并不絕對，有些病例是嚴重的頑固性低鈉血癥，有些病例是相對的低鈉血癥，還有些病例的血鈉則完全正常。我們的患者在剛入院時血鈉在正常值下限，入院期間給予了口服補充鈉鹽，之后復查血鈉3 次，均在正常范圍，故缺乏低鈉血癥并不是否定該病診斷的“紅旗”指標。

3.2 血、腦脊液檢查以及影像學特點 血及腦脊液LGi1 抗體陽性是診斷本病的特異性指標。大部分LGi1 抗體陽性邊緣系統腦炎不伴有腫瘤，文獻報道本病腦脊液檢查多無特異性，腦脊液可以有輕度蛋白增高及輕度炎癥反應。本患者腦脊液常規、生化、細胞學均正常，也沒有找到腫瘤證據。但本患者除了血、腦脊液LGi1 抗體陽性外，其他部分自身抗體除ANA 滴度稍高、抗核小體抗體可疑陽性、抗SmD1 抗體可疑陽性、抗SS-B/La 抗體陽性外，Anti-Tg 及Anti-TPo 也明顯增高，提示本患者在LGi1 抗體陽性邊緣系統腦炎的基礎上疊加了Hashimoto 腦炎，此種情況在國內之前報道過的病例中沒有見到。Shin 等［10］回顧性分析14 例LGi1 抗體陽性相關邊緣系統腦炎患者的頭部MRI，其中有10 例患者顯示異常，其中9 例均表現為顳葉內側面高信號病灶，1例顯示為累及雙側基底節、丘腦、中腦的多發性病灶。本患者MRI 檢查時，在T2和Flair 序列上看到了雙側顳葉內側及海馬區明顯的高信號病灶，屬于本病的典型影像學表現。還有少數患者MRI 檢查正常，尤其是在疾病的早期，但此時行PET 檢查，常能顯示海馬區、基底節區高代謝改變，有些呈現低代謝改變，即PET 可以比MRI 更能敏感的顯示LGi1抗體陽性邊緣系統腦炎的病變，尤其在疾病早期。所以當臨床上高度懷疑本病時，除了查LGi1 抗體外，假如MRI 檢查未看到病灶，還可以考慮PET 檢查。腦電圖對于本病診斷無特異性，可以表現為一側或雙側顳葉癲癇樣放電，局灶或彌漫性慢波活動，本患者腦電圖表現為全導聯廣泛高波幅慢波或棘慢、尖慢綜合波，而非單純顳葉內側為主，這可能與本患者疊加了Hashimoto 腦炎有關。

3.3 Hashimoto 腦炎 Hashimoto 腦炎近年來報道逐漸增多，本病同屬于自身免疫相關腦炎的一種。女性多見，伴有Anti-TPo 和(或)Anti-Tg 增高，以持續性或波動性神經、精神功能障礙以及對類固醇激素治療反應良好為特征的腦炎綜合征。此病根據臨床表現分為兩種類型，一為血管炎型，表現為反復卒中樣發作;二是緩慢進展型，逐漸進展的癡呆、精神癥狀為主要表現，可以合并反復癲癇發作，癲癇發作形式多樣［15］。本病的診斷要點［16］:腦病表現、血清甲狀腺自身抗體異常增高、腦脊液排除其他病原體感染，同時排除腫瘤及副腫瘤，若對激素反應良好則更加支持本病診斷。我們的患者臨床主體符合抗LGi1 抗體陽性邊緣系統腦炎，但同時也符合Hashimoto 腦炎的診斷，另外本患者還合并了其他幾種自身抗體的陽性，以上這些現象也更加佐證了LGi1 抗體陽性相關腦炎的疾病本質是自身免疫機制。其他的自身免疫相關腦炎，一種疾病也可以疊加數種抗體標志物陽性，例如抗NMDAR 抗體疊加了水通道蛋白4 抗體(AQP4)或者髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(MOG)抗體陽性。

3.4 鑒別診斷 診斷本病還需要除外病毒性腦炎、神經梅毒、CJD、副腫瘤相關性邊緣系統腦炎等疾病。本患者無發熱、無頭痛及腦膜刺激征，腦脊液常規、生化、細胞學及TORCH 檢查無陽性發現，不支持病毒性腦炎。腦脊液無炎性反應，梅毒抗體陰性也不支持神經梅毒。患者激素治療后的良好反應可完全排除CJD。經過全面的影像學檢查及腫瘤指標篩查可以基本排除病程急性期階段合并腫瘤的可能，激素治療的良好反應以及隨訪1 y 的過程中沒有出現腫瘤跡象，也不支持副腫瘤相關邊緣系統腦炎。

3.5 治療與預后 目前抗LGi1 抗體陽性邊緣系統腦炎推薦的一線治療是類固醇激素、靜脈丙種球蛋白或血漿置換等，絕大多數病例對于一線藥物治療反應良好。本病復發少見，常見于藥物減量過程中，一線藥物聯合治療可以減少復發。對于復發患者，可以考慮二線藥物如利妥昔單抗或環磷酰胺［17］。由于至今報道的病例數仍然偏少，所以尚無推薦的標準免疫治療方案。本患者應用大劑量甲基強的松龍沖擊治療后頻繁癲癇發作及認知障礙、精神行為異常均很快緩解和改善，隨訪1 y 也無復發。文獻報道的抗LGi1 抗體陽性相關邊緣系統腦炎很少發現與腫瘤相關，故本病預后大多良好。Hashimoto 腦炎絕大多數((98%)對于激素治療反應也是敏感的，約90%患者停藥后無復發［15］。

綜上，當臨床中遇到急性或亞急性起病的記憶力下降、認知障礙、精神癥狀，尤其是頻繁癲癇發作如FBDS 等高度指向邊緣系統腦炎時，要想到存有本病可能，應該及時送檢抗LGi1 抗體。有時本病還可以合并其他自身抗體陽性或其他自身免疫性相關腦炎如Hashimoto 腦炎。臨床無頑固性低鈉血癥時不能排除本病診斷。該病免疫治療效果很好，故盡早明確診斷非常重要。

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