乙型肝炎母嬰阻斷治療現(xiàn)狀及進展

韓白乙拉，魏冬梅，包十梅

（內(nèi)蒙古自治區(qū)通遼市傳染病醫(yī)院，內(nèi)蒙古通遼028000）

乙型肝炎母嬰阻斷治療現(xiàn)狀及進展

韓白乙拉，魏冬梅，包十梅

（內(nèi)蒙古自治區(qū)通遼市傳染病醫(yī)院，內(nèi)蒙古通遼028000）

母嬰傳播是乙型肝炎病毒最主要的傳播途徑之一，目前阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播的有效方法是孕婦抗病毒治療結(jié)合新生兒主、被動聯(lián)合免疫．但HBV母嬰傳播的途徑較為復雜，其傳播機制也尚未明確，以后還需開展多中心、大樣本的臨床前瞻性實驗來進一步的深入研究，希望能找到明確有效的方法來提高HBV母嬰阻斷的效果．本文將圍繞HBV宮內(nèi)可能感染機制、HBV母嬰阻斷措施現(xiàn)狀及HBV母嬰阻斷方案展望進行綜述．

乙型肝炎；母嬰阻斷治療；治療現(xiàn)狀

0 引言

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染目前已成為全球性的公共衛(wèi)生問題．母嬰傳播是HBV感染的最主要途徑．有調(diào)查顯示，我國慢性HBV攜帶者約有9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者高達3000萬人［1］．由此可見，HBV感染對我國人民的健康造成了嚴重威脅．以母嬰途徑感染HBV的新生兒90%以上會發(fā)展為慢性肝炎，其中1／5～1／4患者繼續(xù)發(fā)展為肝硬化，嚴重時甚至發(fā)展為肝癌．即使采取母嬰聯(lián)合阻斷措施對HBV進行阻斷，依然有1／10的新生兒會感染 HBV［2］．HBV的母嬰傳播主要有三種方式［2］：①分娩前傳播，主要是宮內(nèi)傳播，HBV通過胎盤、血液等使嬰兒感染；②分娩中傳播，在分娩過程中，嬰兒接觸到母體的血液、羊水及陰道分泌物等使其感染；③分娩后傳播，通過母乳喂養(yǎng)、母親親密接觸的唾液等使嬰兒感染．一般認為HBV的母嬰傳播發(fā)生在圍生期，從妊娠28周起，包括早孕期和中孕期．本文圍繞HBV宮內(nèi)可能感染機制、HBV母嬰阻斷措施現(xiàn)狀及HBV母嬰阻斷方案展望進行綜述．

1 現(xiàn)狀

1．1 分娩前阻斷HBV母嬰阻斷

1．1．1 妊娠晚期接種免疫球蛋白（HBIG） 對于妊娠晚期是否該接種HBIG進行阻斷一直都具有爭議性，且研究結(jié)果不盡相同．眾學者的研究結(jié)果大致有以下幾種：①妊娠期注射HBIG可以使一部分胎兒在宮內(nèi)獲得保護，從而減少HBV感染率，但這種方法并不能絕對阻斷，可能會引起HBV發(fā)生變異，反而增加宮內(nèi)感染率；②妊娠晚期注射HBIG沒有減少HBV垂直傳播的風險，也沒有提高保護性抗體的出現(xiàn)率；③注射HBIG對于預防HBV宮內(nèi)感染作用明顯，特別是針對HBV抗原雙陽性攜帶孕婦；④有學者針對相關(guān)文章進行了Meta分析，比較妊娠晚期應用HBIG和不應用HBIG對阻斷HBV母嬰垂直傳播效果，得出的結(jié)論是妊娠晚期注射HBIG能有效減少HBV宮內(nèi)感染率．結(jié)論是否可靠尚缺乏循證醫(yī)學證據(jù)［3-4］．1．1．2 妊娠晚期抗病毒藥物治療 有多個研究表明高載量病毒是導致HBV母嬰阻斷失敗的危險因素．經(jīng)過美國FDA認證的妊娠B類抗病毒藥物有拉米夫定、替比夫定和替諾福韋．對HBV DNA＞106拷貝／mL的高病毒載量孕婦使用常規(guī)免疫治療方案，母嬰阻斷的效果較差．但是在妊娠晚期使用拉米夫定、替比夫定或替諾福韋，能顯著減少宮內(nèi)感染率及母嬰傳播率［5］．有研究表示，對于HBV-DNA＞109拷貝／mL的孕婦，從妊娠晚期使用LAM直到嬰兒出生1個月均使用拉夫米定抗病毒治療，當HBV-DNA低于105拷貝／mL時就可有效降低母嬰傳播的風險．還有研究結(jié)果表明對于HBV-DNA＞107拷貝／mL的孕婦，使用替比夫定治療其HBV-DNA可降至103拷貝／mL，并且將其與拉夫米定進行對比實驗研究時，其母嬰阻斷率要高于拉夫米定組，差異有統(tǒng)計學意義．另有研究顯示，對于HBV-DNA＞107拷貝／mL的孕婦，在其妊娠晚期使用替諾福韋治療，且在嬰兒出生后注射HBIG和乙型肝炎疫苗，母體的HBV-DNA水平顯著降低，隨訪36周嬰兒HBsAg顯示為陰性［6］．在研究過程中，使用拉夫米定的孕婦未出現(xiàn)不良反應，其新生兒無缺陷發(fā)生．使用替比夫定的孕婦其不良妊娠發(fā)生率較對照組高，但未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，如高膽紅素血癥及嚴重肝功能損傷等．使用替諾福韋進行治療的孕婦未提高腎毒性、嬰兒出生缺陷和成長缺陷風險．抗病毒治療的孕婦最容易出現(xiàn)肝功能異常，因此要把握好抗病毒治療的時機．

1．2 分娩中阻斷 分娩一般包括自然分娩和剖宮分娩，分娩中的阻斷主要是選擇適當?shù)姆置浞绞剑匀环置溥^程中，嬰兒是從母體產(chǎn)道分娩出的，因此常常會接觸到母體血液、羊水及宮頸黏液，這些均有可能會導致嬰兒感染HBV．因此應盡量減少分娩時間，避免新生兒接觸母血．有研究結(jié)果認為剖宮產(chǎn)能夠有效地減少HBV的母嬰傳播，但還需要高質(zhì)量的隨機對照研究來證實剖宮產(chǎn)對于預防HBV母嬰傳播相比于陰道分娩是否更有優(yōu)勢．目前大部分研究者還是認為分娩方式對HBV母嬰阻斷影響不大．盡早的聯(lián)合使用主動和被動免疫可以有效使母嬰傳播率降低．對于HBsAg呈陽性孕婦的新生兒，在出生后24 h內(nèi)就應注射HBIG，劑量要超過100 IU，于1個月、6個月時再接種乙型肝炎疫苗，對于阻斷母嬰傳播有明顯的效果［7］．

1．3 分娩后阻斷

1．3．1 主被動聯(lián)合免疫 在HBsAg陽性母親分娩后對嬰兒多次注射HBIG和乙型肝炎疫苗．其機理是乙型肝炎疫苗可使機體免疫系統(tǒng)激活，從而產(chǎn)生抗-HBs，此為主動免疫；另外，HBIG可對游離的HBV進行清除，此為被動免疫．主被動聯(lián)合免疫的方法已在全球開展，效果顯著，明顯減少了HBV的母嬰傳播．通過主被動聯(lián)合免疫后，HBsAg呈陽性的母親分娩的嬰兒在7個月大時多數(shù)可以獲得保護性的抗-HBs．但各個國家在聯(lián)合免疫中注射HBIG或乙型肝炎疫苗的時間及次數(shù)尚未形成統(tǒng)一．有Meta分析研究表明，乙型肝炎疫苗的不同類型、不同劑量以及不同注射時間對阻斷效果無明顯差別，但此結(jié)論需要對比試驗證實．主被動聯(lián)合免疫已被公認是可以顯著降低HBV母嬰傳播，但產(chǎn)后注射HBIG方法的療效尚不確切［8］．有實驗研究發(fā)現(xiàn)在產(chǎn)后對嬰兒注射HBIG的阻斷效果和母親HBeAg狀態(tài)有關(guān)，結(jié)果表明對HBeAg呈陽性母親分娩的嬰兒進行注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，嬰兒感染HBV幾率相比于單純注射乙型肝炎疫苗的嬰兒明顯要低，當對HBeAg呈陰性母親分娩的嬰兒進行注射時，兩組嬰兒的阻斷效果沒有顯著差異，無統(tǒng)計學意義［9］．所以，是否要對HBsAg呈陽性或陰性的母親分娩的嬰兒進行注射HBIG還需要進一步的實驗研究證實．

1．3．2 母乳喂養(yǎng)和親密接觸 HBV感染母親的血液、唾液、乳汁，甚至淚液、尿液等中都有可能含有HBV病毒，所以理論上來說母乳喂養(yǎng)和親密接觸可以導致HBV的水平傳播．但在使用主被動聯(lián)合免疫阻斷HBV母嬰傳播的病患中，沒有研究報道直接說明母乳喂養(yǎng)和親密接觸會引起母嬰阻斷失敗．但HB-sAg呈陽性的母親是否可以進行母乳喂養(yǎng)也依然存在爭議．有Meta分析表明感染HBV母親的母乳含有HBV，是具有傳染性的，但嬰兒一出生就會接種乙型肝炎疫苗，因此母乳喂養(yǎng)不會使嬰兒感染HBV［10］．所以經(jīng)過適當?shù)拿庖哳A防措施，母乳喂養(yǎng)并不是導致HBV母嬰傳播的獨立危險因素．此外還有研究表示，在母乳喂養(yǎng)期間母親服用拉米夫定對嬰兒影響不大．

2 HBV母嬰阻斷存在的問題

HBV宮內(nèi)感染機制較為復雜，目前未形成統(tǒng)一說法，其感染機制存在多個說法．目前比較公認的是胎盤感染途徑，包括胎盤感染學說和胎盤滲漏學說．胎盤感染學說內(nèi)容是感染HBV孕婦體內(nèi)HBV的檢出率從母體至胎兒呈現(xiàn)遞減的趨勢，說明在胎盤屏障完好的情況下HBV病毒也可通過胎盤對胎兒直接造成感染．HBV通過胎盤感染可能是通過細胞間的傳遞方式達到的，使絨毛毛細血管內(nèi)皮細胞感染，最終導致胎兒感染．胎盤滲漏學說內(nèi)容是孕婦發(fā)生先兆早產(chǎn)、胎盤早剝等導致胎盤微血管發(fā)生損傷，帶有HBV的母體血液發(fā)生滲漏至胎兒的血循環(huán)，從而導致嬰兒的感染［11］．另外還有羊水感染途徑，表明HB-sAg呈陽性孕婦的羊水中檢測到的HBV標志物與血液和臍帶血中的是一樣的，說明HBV可以進入到羊水中，因此HBV-DNA呈陽性孕婦應避免行羊膜腔穿刺檢查［12］．HIA需要重視的是生殖細胞途徑，目前HBV通過性生殖傳播的學說已經(jīng)開始受到關(guān)注．因為有研究表明正常人的精子可以捕捉到HBV-DNA，并儲存在精子頭部，當精子和卵細胞結(jié)合時，會隨受精卵復制，引起宮內(nèi)感染．還有人認為HBV可通過母親的卵子中垂直傳播給新生兒．外周血單個核細胞（PBMC）感染途徑屬于一種隱匿性感染，因為在臨床上，HBV DNA并不是常規(guī)檢查，有調(diào)查顯示我國乙型肝炎高流行區(qū)的隱匿性感染率相對較高．PBMC是HBV轉(zhuǎn)錄和翻譯的重要場所之一，有研究發(fā)現(xiàn)感染HBV的PBMC可通過胎盤屏障進入胎兒的血循環(huán)，進而使胎兒發(fā)生感染．因此要重視隱匿性感染，找出降低隱匿性感染的方案［13］．另外還有基因選擇性感染途徑，宮內(nèi)感染與孕婦體內(nèi)HBV-DNA水平、胎兒屏障、母體的免疫應答、病毒本身的變異等有關(guān)．

3 乙型肝炎母嬰阻斷方案的展望

綜上所述，HBV母嬰傳播阻斷方案經(jīng)過多年的研究和改進，目前已取得較大進步，其中在嬰兒出生12h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗進行聯(lián)合免疫來阻斷HBV傳播的效果是確切的，且有多個研究結(jié)果證實．但HBV母嬰傳播的途徑較為復雜，其傳播機制也尚未明確，因此以后還需開展多中心、大樣本的臨床前瞻性實驗來進一步的深入研究，希望能找到明確有效的方法來提高HBV母嬰阻斷的效果，幫助那些乙型肝炎孕婦．

［1］陳寶敏，劉 軍．乙型肝炎母嬰阻斷措施的研究進展［J］．中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2012，6（20）：8-10．

［2］彭其才，滕奔琦，范建輝，等．乙型肝炎病毒攜帶者產(chǎn)婦血清乙型肝炎病毒DNA含量對胎兒宮內(nèi)感染的影響［J］．中國醫(yī)藥，2010，5（11）：1047-1048．

［3］羅 祎，姚珍薇．乙型肝炎病毒垂直傳播機制的研究進展［J］．中華肝臟病雜志，2006，14（8）：638-640．

［4］丁 祎，韓國榮．乙型肝炎病毒母嬰阻斷的抗病毒治療研究進展［J］．中華實用診斷與治療雜志，2014，28（7）：627-628．

［5］王素萍，李鐵鋼，魏俊妮，等．乙型肝炎病毒宮內(nèi)感染相關(guān)因素的研究［J］．中華婦產(chǎn)科雜志，2005，40（10）：670-672．

［6］韓國榮，方之勛，趙 偉，等．拉米夫定對乙型肝炎病毒母嬰傳播的影響及安全性［J］．中華傳染病雜志，2009，27（11）：673-676．

［7］白淑芬，楊立新，吳岷岷，等．乙型肝炎病毒感染孕婦及其新生兒血清乙肝病毒標志物表現(xiàn)模式分析［J］．中華實用診斷與治療雜志，2011，25（9）：932-933．

［8］韓忠厚，鐘連華，王 佳，等．妊娠晚期孕婦注射乙型肝炎免疫球蛋白對其血清HBV DNA及新生兒抗-HBs的影響［J］．中華內(nèi)科雜志，2007，46（5）：376-378．

［9］沈 瑤，張曉慧，陳 煜．乙型肝炎母嬰阻斷現(xiàn)行方案的爭議和應重視的問題［J］．臨床肝膽病雜志，2015，31（4）：500-504．

［10］中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會．慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）［J］．中華肝臟病雜志，2011，19（1）：13-24．

［11］中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會產(chǎn)科學組．乙型肝炎病毒母嬰傳播預防臨床指南（第1版）［J］．中華婦產(chǎn)科雜志，2013，48（2）：151-154．

［12］陳秀華．HBsAg陽性孕婦血清HBV-DNA含量與胎兒宮內(nèi)感染［J］．吉林醫(yī)學，2010，31（17）：2576-2577．

［13］王 芳，莊東明，于廣福，等．HBIG阻斷乙肝母嬰傳播療效的Meta分析［J］．泰山醫(yī)學院學報，2009，30（3）：174-177．

R512．6+2

A

2095-6894（2015）06-127-03

2015-05-22；接受日期：2015-06-04

韓白乙拉．本科，主任醫(yī)師．研究方向：傳染病臨床及教學．Tel：0475-8321004 E-mail：hanbaiyila＠163．com