阿加曲班治療急性腦梗死的臨床研究進展

王彥云，王 珩

隨著我國經濟的快速發展，人們在飲食結構、生活習慣及生存環境上的改變，腦梗死發病率有逐年上升的趨勢，其已成為直接威脅人類健康的一個重要疾病［1－3］。腦梗死具有高發病率、高致殘率和致死率的特點，給患者帶來不同程度的后果，病情較輕者遺留身體功能障礙，病情較重者導致癱瘓甚至死亡，給社會和家庭帶來沉重負擔。能夠進行迅速診斷和及時治療對卒中患者的預后十分重要。腦梗死急性期治療直接關系著疾病的預后，已經得到公認的是超早期溶栓治療［4］。但由于人們的重視程度及經濟條件及衛生條件的限制，相當一部分患者院外貽誤治療時機，超過溶栓治療時間窗無法進行溶栓治療。對于錯過溶栓治療時間窗的患者及時有效地進行抗凝治療十分重要。阿加曲班（argatroban）是一種新型直接凝血酶抑制劑，對凝血功能具有較強的選擇性抑制作用，低濃度即可抑制有凝血酶所致的纖維蛋白形成和血小板聚集。因此，近年來關于阿加曲班治療急性期腦梗死的研究也逐漸增多。現對阿加曲班治療急性腦梗死的臨床治療進展作一綜述。

1 缺血半暗帶

急性腦梗死病灶由中心壞死區及周圍缺血半暗帶組成。壞死區中腦細胞死亡，但由于缺血半暗帶存在側支循環，尚有大量存活的神經元。如果能在短時間內，迅速恢復缺血半暗帶血流，該區腦組織損傷是可逆的，神經細胞可存活并恢復功能。缺血半暗帶腦細胞損傷的可逆性是缺血性腦卒中患者急診溶栓的病理學基礎［5］。缺血半暗帶對于指導臨床治療和評估預后具有非常重要的意義［6］。缺血半暗帶由于其周圍側支循環代償和近端供血動脈阻塞的共同影響，神經細胞雖然呈缺氧狀態，生理功能已降低，但依舊存活，因此半暗區是治療手段發揮作用的區域，一旦血流改善其功能即可恢復；若未能得到及時的治療，由于灌注衰竭以及繼發性內源性毒性產物的損害，神經細胞在幾小時至幾天內即會發生壞死。磁共振成像研究顯示，有效的再灌注恢復時間約為4.5 h，再灌注越早恢復得到保全的腦細胞越多，治療效果越好，有限的治療時間窗體現了“時間就是腦組織”。因此越是早期正確積極治療越能使缺血半暗帶的面積縮到最小，使神經功能損害降到最低，從而改善患者預后。通過治療盡早改善患者缺血半暗帶內的血液供應，能使缺血半暗區內的神經元功能得到恢復，降低神經功能損害所引發的后遺癥。對于超過溶栓治療時間窗的急性期腦梗死患者阿加曲班是一種有效而安全的治療方法，阿加曲班的應用時間窗寬廣［7］。

缺血半暗帶最初由Astrup等［8］提出，定義為圍繞在不可逆性損傷區域之外的電生理活動消失但自身離子平衡尚能維持的腦組織。該區域的神經元電活動終止、功能失活，但結構保持完整，能存活一段時間。這種功能性靜止組織介于存活與死亡之間，一旦血管再通其功能即可恢復。隨后，有研究者相繼提出了“多分子半暗帶”和“代謝性半暗帶”的概念。目前，半暗帶被定義為圍繞缺血核心區灌注相對較低的腦組織，其血流降低不足以維持電活動，但能維持離子通道功能。該區域可經歷一系列有害的代謝過程，從缺血核心區逐漸波及臨近組織，包括興奮性毒性、擴散性抑制、氧化應激和炎癥反應，將可能導致缺血核心區擴大和臨床轉歸惡化［9］。識別急性腦梗死的直接方法是半暗帶成像。目前，可采用不同成像技術識別半暗帶，如螺旋CT、單光子發射計算機斷層成像術（SPECT）和正電子發射斷層成像術（PET）和磁共振成像（MRI）等［10，11］。

2 阿加曲班作用機制

血栓形成是一系列血漿凝血因子相繼酶解、激活的過程，最終生成凝血酶，進而生成纖維蛋白凝塊。抗凝血藥物則是以凝血過程中的某些凝血因子或凝血酶為靶標，抑制或破壞其活性，從而破壞凝血過程的某個環節，抑制血液凝固和血栓形成。目前使用的凝血酶抑制劑主要有間接凝血酶抑制劑和直接凝血酶抑制劑（direct thrombin inhibitor，DTI）兩類，間接凝血酶抑制劑主要有應用已久的香豆素類及肝素類藥物。近年來，新型的直接凝血酶抑制劑得到了很大的發展［12］。它不依賴于體內的抗凝血酶，直接與凝血酶結合使其滅活，分為二價抑制劑和一價抑制劑。二價直接凝血酶抑制劑包括水蛭素和水蛭肽，可同時作用于凝血酶的活性部位和底物識別部位。一價凝血酶抑制劑為合成的小分子化合物，以阿加曲班為代表，這類藥物只作用于凝血酶的活性部位。

阿加曲班又稱MD－805，是由日本三菱化學研究所首先合成的精氨酸衍生物，其發揮作用的主要機制為與凝血酶催化位點可逆性結合達到抗凝的作用，其抗凝作用不需要輔助因子抗凝血酶Ⅲ，是通過抑制凝血酶催化或誘導的反應，包括抑制纖維蛋白的形成，凝血因子Ⅴ、Ⅷ的活化，蛋白酶C的活化及血小板聚集發揮其抗凝血作用，并且阿加曲班對凝血酶具有高度選擇性。治療濃度時，阿加曲班對相關的絲氨酸蛋白酶幾乎沒有影響，具有安全有效的特點［13，14］。另有研究表明，應用阿加曲班抗凝治療急性腦梗死時二磷酸腺苷（ADP）誘導的血小板聚集率（PA）增加［15，16］。

阿加曲班是合成的左旋精氨酸（L－Iarginine）衍生物是可逆的DTI。由于其分子量小，穿透能力比較強，易于通過血腦屏障，不但能同血液循環中溶解狀態下的凝血酶相結合，而且可穿過纖維蛋白柵欄有效作用于與血凝塊相結合的凝血酶，進入血栓的內部，直接滅活已經與纖維蛋白結合的凝血酶，發揮抗凝作用［17－19］。此外，阿加曲班還可以調節內皮細胞功能，下調導致炎癥和血栓的細胞因子，從而抑制血管收縮，減少微血栓形成，增加腦部血流量，預防遠端小血管的堵塞繼發的血栓，明顯改善患者的側支循環。靜脈注射給藥后血漿半衰期為30 min～45 min，需根據活化部分凝血活酶時間（APTT）值（維持在正常值的1.5倍～2.5倍）進行用藥劑量調整。該藥在肝臟代謝，通過膽汁、糞便排出，不受年齡、性別和腎功能的影響。另有研究表明，阿加曲班可以降低急性缺血性腦卒中患者D－二聚體，增加腦血流量［20］；阿加曲班可明顯降低血清白細胞介素－8（IL－8）的水平，阻止腦損傷進一步加重［21］。日本首先于1986年將阿加曲班用于急性缺血性腦卒中治療。對于急性腦卒中和冠狀動脈綜合征患者，阿加曲班具有良好的療效和安全性。阿加曲班是一種新型DTI，對發病48 h內的急性腦梗死患者，用藥后神經功能缺損評分、改良Rarkin量表（mRS）評分均明顯低于治療前，可以改善急性腦梗死患者的預后及生活質量，并具有較高的安全性［22］。

3 阿加曲班的臨床應用

在有效的治療時間窗內對急性梗死患者采取綜合治療，是恢復再灌注、挽救缺血半暗帶治療成功的關鍵。阿加曲班可有效地阻止發生急性缺血性腦梗死的凝血作用［23］。阿加曲班作為DTI，可以預防患者發生再栓塞及高凝狀態的危險，促進側支循環。研究表明，阿加曲班治療腦梗死在6 h內給藥治療效果最佳［24］。

Sugg等［25］進行阿加曲班治療急性缺血性腦卒中的隨機雙盲安慰劑對照的安全性研究，結果顯示阿加曲班治療組活化全血凝固時間明顯延長，且并未增加明顯不良反應。李新華［26］采用阿加曲班治療急性腦梗死患者，結果顯示日常活動量表－巴氏指數（BI）、中國卒中量表（CSS）評分改善均優于采用常規治療的對照組。耿文娟等［27，28］研究顯示，急性腦梗死應用阿加曲班聯合腦保護治療安全、有效。王宏艷等［29］研究表明，阿加曲班顯著降低美國國立衛生院卒中量表（NIHSS）評分、mRS評分，即刻療效和巴曲酶治療效果相當，且患者后期生活自理能力優于巴曲酶注射液。牟鳳群等［30］認為阿加曲班在急性腦梗死老年患者的治療中能有效改善神經功能，減輕致殘程度；出血的副反應少，安全性高；能有效改善急性缺血性腦卒中患者的神經功能缺損和日常生活能力，降低致殘率。羅毅等［31］研究顯示，阿加曲班頸動脈加壓滴注治療急性腦梗死組NIHSS評分及mRS評分下降較常規靜脈注射阿加曲班組更為顯著，認為阿加曲班頸動脈加壓滴注治療急性腦梗死安全有效。孫茜等［32］研究阿加曲班聯合高壓氧治療老年急性缺血性腦卒中，結果顯示患者NIHSS評分、mRS評分顯著下降，BI評分顯著升高。郜立紅［33］應用阿加曲班聯合依達拉奉治療急性腦梗死，14 d后CSS評分、BI評分改善情況均明顯好于對照組。阿加曲班用于治療急性缺血性腦卒中是安全的。然而由于納入研究證據強度有一定的局限，需要更多高質量、多中心、大樣本的隨機對照試驗進一步驗證結論［34］。

4 結 論

腦梗死是嚴重危害人類健康的神經系統常見病和多發病，新型抗凝藥物阿加曲班可改善急性腦梗死患者的認知能力和神經功能，治療急性缺血性腦梗死的研究發現阿加曲班不增加顱內出血，有效搶救缺血半暗帶。該藥與肝素相比，出血傾向小，安全性高。阿加曲班治療急性腦梗死有以下優點：應用時間窗寬廣，起效迅速，代謝快，體內無蓄積，給藥方便，易于控制藥物抗凝水平，出血傾向小，安全性高，不良反應小。因此，阿加曲班是治療急性腦梗死安全、有效的藥物。然而阿加曲班對遠期死亡、復發的療效尚需高質量、多中心、大樣本的隨機對照試驗進一步研究［34］。

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