腺苷酸活化蛋白激酶信號通路與冠心病氣虛證理論的關系

李 明，孫彥琴，陳 磊，郭 嬌，劉新燦，唐榮欣

1 冠心病與氣虛

冠心病（CHD）是嚴重影響人類健康的常見病、多發病，是威脅人類健康的疾病之一，預防和治療冠心病成為保護人類健康的重要課題。冠心病屬于中醫“胸痹”“心痛”“真心痛”等范疇。張仲景在《金匱要略》中提到：“夫脈當取太過不及，陽微陰弦，即胸痹而痛，所以然者責其極虛也”。將胸痹病機概括為“陽微陰弦”，“陽微”即為寸口脈沉而細，系指上焦陽氣不足，胸陽不振，“責其極虛也”；“陰弦”即尺脈弦緊，意指陰邪內盛，水飲停聚，上泛胸中而致胸痹心痛，揭示冠心病、胸痹乃本虛標實之病變實質。從20世紀60年代起，中醫開始研究CHD的病因病機特點，20世紀70年代始，逐漸認識到“血瘀”是CHD的主要病理因素，貫穿于CHD的發病始終。除了“血瘀”“痰濁”等病理因素外，本病的病理特點是本虛而標實，虛實互見。虛以心氣虛為主，旁及脾腎；標實以瘀血、痰濁為主，寒凝、氣滯次之。隨著循證醫學的理念在中醫學中的逐漸滲透，眾多的臨床調查研究發現冠心病的中醫證型以氣虛血瘀證最為多見，其中氣虛證是冠心病的主要發病機制之一［1，2］。

從冠心病的發病特點看，冠心病多發于老年，冬季多發，尤其是不良心血管事件（心肌梗死、心源性死亡等）多發于冬季，這與老年人正氣虧虛，冬季寒冷，陽氣虧虛有關。研究證實［3］隨著年齡的增大CHD的發病率顯著增加，與青中年相比，老年人群年齡每增加10歲，冠心病的發病風險增加12.70%。可見冠心病的發生與年老體衰、臟腑功能減退、抗病能力低下密切相關。無論寒濕、痰濁、氣滯、氣虛都可致病，但外邪致病多以氣虛為前提條件。“正氣虧虛”以心氣虛最為突出，心氣無力推動血流之運行，自然生痰、生瘀。

針對冠心病氣虛這一病理特點，應用補氣中藥多能收到良好療效。陳可冀院士對冠心病的診療經驗提出“三通”和“兩補”治療心絞痛的臨證思想，前瞻性隊列研究結果顯示補氣法治療心絞痛有助于減少終點事件的發生［4］。冠心病介入術后中醫證候調查也顯示介入術后氣虛證明顯增加，給予補氣藥物對于冠心病介入術后尤為重要［5］。目前臨床中藥治療冠心病心絞痛的用藥分析顯示，大量治療冠心病心絞痛的方劑涉及的中藥范圍非常廣，其中主要以活血化瘀、補氣藥為主，使用頻率最高［6］。

總之，氣虛是冠心病發病的主要病因之一，針對這一特點，對于冠心病高危人群給予補氣中藥治療，增強機體御邪的能力，達到“正氣存內，邪不可干”，以減少冠心病心絞痛發病及不良心血管事件的發生。

2 腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號通路在缺血再灌注中的作用

AMPK作為一種能量調控器，對心臟尤其是當心臟面臨缺血性損傷對能量需求顯著增加的時候具有重要作用。活化的AMPK能夠增加葡萄糖攝取和糖酵解，加速脂肪酸氧化增加心肌組織的能量供應，并能抑制心肌細胞凋亡來保護心肌組織。

2.1 調節心肌能量代謝，保護心臟功能 Kudo等［7］率先發現了在心肌缺血中AMPK被快速激活。AMPK的激活很可能是通過開啟三磷酸腺苷（ATP）產生通路，增加葡萄糖和脂肪酸的代謝來維持ATP水平，從而減輕心肌損傷，保護心臟功能，其具體機制為：①增加心肌葡萄糖轉運蛋白4（GLUT－4）轉運至細胞膜，從而增加葡萄糖的攝取和酵解［8］。這可能與AMPK與TAB1蛋白的相互作用而引起的p38分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）的自動磷酸化和活化有關；②通過蛋白激酶C（PKC）使缺血心肌GLUT－4 mRNA表達增加，加速葡萄糖的攝取和利用［9］。③AMPK磷酸化并激活磷酸果糖激酶－2，產生2，6－二磷酸果搪，加速糖原分解，從而產熱供能［10］。④抑制乙酰輔酶A羧化酶（ACC）的活性，降低丙二酰輔酶A的水平，減弱對肉毒堿棕櫚酰轉移酶－1（CPT－1）的抑制作用，增加脂肪酸氧化，產熱供能［8］。在缺血心臟中，AMPK的活化是心臟的一個適應性反應，它能夠提供心臟所需要的ATP，從而在缺氧時保護心臟組織使其免受損害［11－13］。

2.2 抑制心肌細胞凋亡，保護心臟功能 研究表明，AMPK的活化具有抗凋亡作用。Russell等［14］對AMPK活性被長期抑制的轉基因小鼠進行了研究，發現其心臟功能正常，無心肌肥大或心肌纖維化，但LV dp／dt低于野生型鼠。在低流量缺血和缺血再灌注后，與野生型鼠比較，轉基因鼠心功能恢復過程受損，心肌損傷增加，Caspase－3活性增加，心肌細胞凋亡增加。Shibata等［13］研究發現，脂聯素缺乏的大鼠缺血再灌注后，心肌細胞凋亡增加。補充脂聯素后，間接活化AMPK，抑制了凋亡。研究還發現，應用脂聯素后的新生心肌細胞能夠抵御缺氧所導致的凋亡。這表明脂聯素具有抗凋亡作用，而且其抗凋亡作用是通過AMPK的活化來實現的。

2.3 AMPK的抗炎作用 AMPK的活化抑制了缺血后白細胞和內皮細胞之間的黏附，從而發揮抗炎作用。Gaskin等［15］利用活體顯微鏡觀察鼠的空腸毛細血管后微靜脈，發現在缺血再灌注損傷前，應用AMPK激活劑可以在實驗鼠的后微靜脈中產生抗炎作用，而減少血管黏附分子的表達，減少白細胞的“滾動”及黏附，增加血管在缺血再灌注時的通透性。對AMPK的研究正處于“黃金年代”，眾多研究發現AMPK在心肌缺血、心肌肥厚、心血管重構、心律失常、衰老的過程中發揮著重要作用，不少制藥公司已為此立項，致力于研發理想的AMPK激活劑來治療上述疾病。

3 AMPK與人之正氣

中醫學“氣”的功能與AMPK的功能有許多相似之處。從二者的作用看，氣是人體內活力很強運行不息的極精微物質，是構成人體和維持人體生命活動的基本物質之一。氣運行不息，推動和調控著人體內的新陳代謝，維系著人體的生命進程。氣的運動停止，則意味著生命的終止。氣的功能包括：推動與調控作用、溫煦與涼潤作用、防御作用、固攝作用、中介作用。氣的防御作用可以護衛肌表，防御外邪，也可以保衛機體，驅邪外出。人體之“正氣”是人體機能活動的總稱；是人正常的功能活動和抗病防御能力以及病后的康復能力。通常與病邪相對而言，指人體的抗病能力。《素問·剌法論》：“正氣存內，邪不可干”。

AMPK是一種重要的蛋白激酶，可以調節能量代謝。在疾病的發生、發展、治療的過程中起著重要的調節作用。AMPK的激活能夠阻止疾病的發生，促進疾病的痊愈，這與中醫學“氣”的調控、防御作用相類似。

從變化的規律看，氣的盛衰與AMPK也有類似規律，高齡、肥胖、疲勞等因素均可導致氣虛，同時上述因素也會導致AMPK表達的下調。流行病學調查發現隨著年齡的增加，氣虛的出現呈遞增趨勢，《素問·上古天真論》記載：“女子……五七陽明脈衰，面始焦，發始墮；六七三陽脈衰于上，面皆焦，發始白；七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。丈夫……五八腎氣衰，發墮齒槁；六八陽氣衰竭于上，面焦，發鬢斑白；七八肝氣衰，筋不能動；八八天癸竭，精少，腎藏衰，形體皆極，則齒發去”。AMPK表達也隨年齡的增長呈遞減趨勢。

疲勞可以導致氣虛的發生，同時也導致AMPK表達的下調；流行病學調查發現體力勞動者較腦力勞動者更易出現氣虛，疲勞應激動物模型中也看到AMPK表達的下調，這也是二者相似之處［16］。

高脂、肥胖也是導致氣虛和AMPK表達下調的因素［17，18］。肥人多氣虛，元·朱丹溪在《丹溪治法心要》中說：“肥白之人，沉困怠惰是氣虛”。明·虞摶《醫學正傳·瘡瘍》也明確指出：“肥人大概是氣虛挾痰”。清·沈金鰲《雜病源流犀燭》稱：肥盛之人“實為肥盛氣衰”。現代研究證實肥胖及高血脂的患者中AMPK表達明顯降低。

中醫學的“氣”與AMPK從功能及變化規律有眾多相似之處，采用補氣的方法有可能調控AMPK的激活，減少疾病的發生及改善疾病的預后，同時也對于完善中醫理論，研究“氣”的物質基礎有重要意義。

綜上所述，中醫學認為氣虛是冠心病發病主要病因病機之一，補氣法是治療冠心病的重要方法之一，補氣中藥能夠改善冠心病臨床癥狀，降低心肌缺血再灌注損傷。AMPK信號通路能夠調節心肌能量代謝，維持心肌細胞ATP水平，減少黏附分子的表達，從而減輕心肌缺血再灌注損傷。AMPK的表達在氣虛模型中明顯降低，因此深入研究補氣中藥對于AMPK信號通路的干預機制，對于新藥開發以及補氣中藥抗心肌缺血的機制有重要的科研和臨床意義，也是中藥研究的一個重要方向，并為中醫“氣虛”相關理論提供依據。

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