腎素-血管緊張素系統與中醫藥防治高血壓病的相關性研究進展

·綜述與進展·

腎素-血管緊張素系統與中醫藥防治高血壓病的相關性研究進展

盧健棋，溫志浩

關鍵詞：高血壓病；腎素-血管緊張素系統；中醫藥防治

高血壓病是腦卒中、冠心病等血管事件的重要危險因素，據《中國心血管病報告2011》報道，我國高血壓病患病人數達到2億，男性高血壓病患病率達到30.09%，女性則為24.79%，對其進行有效控制非常重要。然而，在全世界范圍內，雖然隨著臨床指南的建立，改良了治療策略，但是治療效果尚未取得重大進展。為制定有效的預防措施需要進一步了解影響血壓控制的始動因素和長期影響因素[1]。腎素-血管緊張素系統(renin angiotensin system，RAS)在人類及動物模型的高血壓病形成中均起著關鍵的作用，抑制RAS被認為是臨床上治療高血壓病和減少心血管疾病風險的基石。中醫藥針對此病理基礎進行了很多臨床和基礎研究，其中也得到了很多防治的啟迪，現對近年來的相關研究進行綜述。

1中醫辨證與RAS相關性研究

高血壓病在中醫學中屬于“眩暈”范疇，大量證據顯示中醫學辨證論治高血壓病有著確切的療效。RAS與高血壓辨證分型的相關性研究主要集中在腎素活性(plasmatic renin activity，PRA)、血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)水平、基因多態性等幾個方面。

1.1PRA及AngⅡ水平辛效毅等[2]檢測了132例不同證型的高血壓病病人及48名正常對照組血漿AngⅡ、內皮素(endothelin，ET)水平，發現肝陽上亢型高血壓病病人血漿AngⅡ水平較健康人明顯升高，提示RAS系統水平偏高可能對肝陽上亢型病機形成起一定作用。陰虛陽亢型病人血漿AngⅡ水平降低最明顯，肝陽上亢與陰虛陽亢型病人AngⅡ水平差異有統計學意義，說明兩型間有不同的代謝特點。在兼證中AngⅡ水平在夾痰瘀時明顯降低，提示AngⅡ降低可能與陰虛陽亢夾痰瘀密切相關。唐興榮[3]納入脾腎陽虛型、肝陽上亢型高血壓病病人及正常人各110例，檢測其血PRA及AngⅡ水平，結果顯示：與對照組比較，肝陽上亢型病人的PRA、AngⅡ水平顯著升高，而脾腎陽虛型病人的PRA明顯降低，AngⅡ水平差異無統計學意義；脾腎陽虛型病人的PRA及AngⅡ水平則顯著低于肝陽上亢組。高揚等[4]對136例高血壓病病人，包括肝膽濕熱證36例，痰濕壅盛證39例，陰虛陽亢證29例，肝陽上亢證32例，分別進行血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)、AngⅡ的測定，結果顯示：各組間AngⅠ水平，陰虛陽亢證>痰濕壅盛證>肝陽上亢證>肝膽濕熱證；各組間AngⅡ水平，陰虛陽亢證>痰濕壅盛證>肝陽上亢證>肝膽濕熱證。余陽洋等[5]對123例老年高血壓病合并頸動脈粥樣硬化病人測定AngⅡ水平，結合四診進行中醫辨證分型，分析結果顯示：①不同中醫證型間AngⅡ水平：痰濕壅盛>陰陽兩虛>陰虛陽亢>肝火亢盛；②高血壓分級間AngⅡ水平：高血壓病1級<高血壓病2級<高血壓病3級；③高血壓危險分層間AngⅡ水平：低危組<中危組<高危組<極高危組。最后得出結論：老年高血壓病并頸動脈粥樣硬化病人AngⅡ水平與痰濕壅盛型、陰陽兩虛型關系密切，與高血壓分級、高血壓危險分層存在相關性。嚴威等[6]則報道肝火亢盛型的PRA、AngⅡ水平明顯高于非肝火亢盛組。近年來，該方面的研究呈現逐漸減少的趨勢，同時也有少數學者提出了不同的聲音。高喜源等[7]將122例受試者分為4組，即肝陽上亢組、陰陽兩虛組、痰濕壅盛組和正常對照組，應用放免法檢測其AngⅡ水平，結果顯示4組間差異無統計學意義，故其提出AngⅡ與中醫辨證分型無相關性。

作者單位：廣西中醫藥大學第一附屬醫院(南寧 530023)，E-mail：lujianqi666@163.com

1.2相關基因多態性研究基因多態性是指在一個生物群體中，同時和經常存在兩種或多種不連續的變異型或基因型或等位基因。人類基因多態性在闡明人體對疾病、毒物的易感性與耐受性，疾病臨床表現的多樣性，以及對藥物治療的反應性上都起著重要的作用。目前已證實基因與高血壓之間存在相關性，而RAS相關基因則是研究的熱點，已知血管緊張素轉化酶(angiotensin converting enzyme，ACE) I/D基因型、血管緊張素原(angiotensinogen，AGT)基因以及AngⅡ 1型受體(angiotensinⅡ type 1 receptor，AT 1R)基因等的多態性被認為與高血壓發病有關[8-10]。基因多態性和辨證論治同樣是個體化診治的體現，藉此有學者提出基因多態性與高血壓病中醫證候類型的多樣性可能存在著共同的作用背景[11]，眾多研究者也就此開展了很多工作。

董昌武等[12]研究表明，高血壓病陰虛陽亢型可能與ACE基因DD型有關聯。嚴威等[6]研究則發現肝火亢盛組的病人ACE基因DD型比率以及D等位基因頻率明顯高于非肝火亢盛組。駱杰偉等[13]采用隊列研究的方法，將高血壓病中風先兆證病人與正常人各116例對比，檢測其ACE(I/D)基因型，結果提示ACE-DD基因型頻率在高血壓病中風先兆證組顯著高于對照組。

王偉等[14]研究發現AGT基因M235T多態性與高血壓病有顯著相關性，肝火亢盛型其M235T突變頻率明顯增加，T/T純合子比例明顯高于對照組。萬迎新等[15]采用聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態性方法，檢測168例原發性高血壓病人和42名正常人群AGT M235T基因突變頻度，結果發現在AGT M235T基因型突變方面，中醫證型肝火亢盛型與陰陽兩虛型比較，TT型純合子出現頻率更高。邢齊樹等[16]研究發現高血壓病肝火亢盛型AGT M235T基因TT型頻率及等位基因T頻率顯著高于健康對照組，由此提出高血壓病肝火亢盛型可能與AGT M 235T基因TT型有關聯。

萬迎新等[17]通過檢測168例高血壓病病人ATR1基因mRNA的表達，發現肝火亢盛型與陰陽兩虛、陰虛陽亢型比較，肝火亢盛型mRNA的表達量最高。董昌武等[18]選擇120例高血壓病病人，中醫辨證分型為肝火旺盛型、陰虛陽亢型、陰陽兩虛型、痰濕壅盛型，另選取正常對照組30名為研究對象。研究發現在中醫各證型中，ATR1基因AC+CC基因型及C等位基因在陰陽兩虛型與正常對照組比較差異有統計學意義，提示陰陽兩虛型可能與ATR1基因AC+CC基因型及C等位基因相關聯。

廖慧玲等[19]以瀘州地區140例高血壓病病人和40名正常對照者為對象，研究結果發現：M235T正常對照組除與肝火亢盛證差異無統計學意義外，與其他證型間差異均有統計學意義，陰虛陽亢證與陰陽兩虛證之間基因型差異無統計學意義，其余各證之間兩兩比較差異均有統計學意義，由此認為中醫實證和虛證之間基因多態性可能存在差異。

ACE、AGT、AT1R 3個基因通過不同的途徑調節血壓，其基因多態性除了體現在不同種族的人群差異外，還與年齡、性別、生活習慣、病理狀態等有著密切的聯系。在今后的研究中，應將辨證結合個體基因表型，從而有助于提高辨證的可信度，并納入更多的基因數據相關信息，而在基因多態性的研究方面也應考慮到不同證型之間的差別[11]。總之，在高血壓病的中西醫結合診治過程中，中醫辨證與RAS相關基因多態性應該是相互結合的有機體，應綜合考慮以更好地指導治療。

2中醫治療與RAS相關性研究

陰虛陽亢是高血壓病的最常見證型，研究發現具有滋陰潛陽、鎮肝熄風作用的中藥湯劑和針灸、浴足等常用中醫外治療法，對高血壓病病人的RAS有調節作用。

姜春雪[20]選取陰虛陽亢型老年高血壓病病人60例，隨機分為治療組及對照組各30例，治療組在對照組基礎上加用鎮肝熄風、滋陰安神之加味建瓴湯，結果發現，該方可降低陰虛陽亢老年高血壓病病人的AngⅡ水平。張穩[21]將中醫辨證為陰虛陽亢、瘀血阻滯證病人122例隨機分為治療組及對照組，治療組給予復方鉤藤降壓寧片，對照組給予依那普利，結果發現復方鉤藤降壓寧片可更有效改善高血壓病病人頭暈、頭痛等常見癥狀，降低AngⅠ和AngⅡ。潘立敏[22]應用具有滋陰潛陽，活血通脈作用的天麻舒心方治療老年高血壓，發現可更有效的降低PRA、AngⅡ水平。曹敏等[23]研究發現，具有鎮肝熄風、滋陰潛陽作用的脈舒平袋泡茶可有效降低高血壓病病人血壓，降低AngⅡ水平。全毅紅等[24]觀察發現疏血通注射液可降低老年高血壓病病人血漿AngⅡ水平，升高PRA。黎小華[25]采用西藥聯合腹針治療高血壓病，發現該法可以明顯抑制腎素釋放。陳建興[26]研究鄧鐵濤浴足方對高血壓病肝陽上亢型的臨床療效，提出在西醫基礎降壓治療的前提下，鄧鐵濤浴足方能顯著降低病人的收縮壓、舒張壓和平均動脈壓，明顯改善病人臨床癥狀，如頭痛、頭暈、失眠等，提高病人的生存質量，其降壓機制可能跟抑制腎素的釋放有關。

3實驗研究

中醫藥對高血壓病和RAS相關性的實驗研究近年來進行的比較活躍，主要是集中在調肝腎及益氣活血等中醫治法對自發性高血壓大鼠(spontaneous hypertensive rat，SHR)循環和組織RAS的作用方面。Bai等[27]發現葛根素聯合非洛地平可更有效地降低收縮壓和心率，降低AngⅡ和提高Ang(1-7)水平，下調腎臟ACE和AT1，防止腎臟纖維化。劉慧敏[28]發現清肝降壓飲可明顯降低SHR的血壓、左心室重量指數和血漿AngⅡ含量。李浩等[29]采用具有平肝熄風、滋陰潛陽之功效的降壓膠囊干預SHR，結果提示該法可降低血壓和循環AngⅡ水平，并提出其治療機制與抑制心肌AngⅡ AT1受體mRNA含量的增加和降低其蛋白的表達有關。潘毅等[30]采用體外培養SHR血管平滑肌細胞的方法，觀察“調肝腎、祛痰瘀”復方(調方)含藥血清通過干預局部RAS逆轉血管重構效應，結果發現調方含藥血清可降低細胞內AngⅡ含量和ACE活性，這可能是使血管平滑肌細胞增殖肥大作用減弱的機制之一。同時，調方含藥血清可抑制ACE基因的表達，提示其降壓作用機制和逆轉血管重構的機制可能是通過RAS起作用。

曲怡等[31]通過動物實驗發現，健脾益氣活血湯可有效降低血壓、ET-1和AngⅡ，調控血管內皮舒縮因子的分泌與釋放平衡，改善血管內皮功能，減輕血壓增高引起的血管內皮功能障礙。劉宇[32]以芪參健脾方干預SHR，結果發現該方可能是通過降低腎組織中Ang Ⅱ的水平，上調基質金屬蛋白酶(matrix metallo proteinases，MMP)-1、下調MMP-2、MMP-9的基因表達，從而起到腎臟保護作用。楊興才等[33]以三七花溫浸劑灌服干預SHR 8周，結果發現該藥可通過降低AngⅡ和ET-1水平，在一定程度上逆轉心室肥厚。張順利[34]研究發現新血府逐瘀湯聯用卡托普利可升高SHR血清NO濃度，降低血清AngⅡ濃度，降低左心室質量指數和胸主動脈中膜厚度等血管重塑相關指標，單獨應用則沒有類似效果。

4結語

RAS研究的序幕自1898年發現腎素開始展開，許多研究表明RAS與高血壓有非常密切的聯系。RAS由腎素、血管緊張素及其受體構成。腎素轉化AGT為AngⅠ，ACE去掉 AngⅠC-末端雙肽轉化為AngⅡ。AngⅡ作用于AT1R，產生收縮血管與促進醛固酮釋放等作用。RAS是循環和細胞中與酶生化反應相關的等級性有機網絡系統，包括循環和組織RAS。在高血壓的初期，循環血中的RAS被激活，參與了血壓的初始升高過程，而在高血壓病后期心腦腎血管等局部組織的RAS活躍參與了高血壓狀態的維持及其后的靶器官損害[35]。此外，近期發現的糜蛋白酶、ACE2、Ang(1-7)和 Apelin 等RAS活性成員，也讓人們對RAS有了全新認識[36]。

中醫學對RAS與高血壓病的相關性研究自20世紀70年代展開，進行了很多研究，初始的研究多從循環PRA和Ang水平進行分析，近年來，隨著對激素水平與血壓關系的認識加深，研究者的視線已逐步轉至組織RAS和基因多態性等方面，不過仍有很大研究空間可供展開，其中包括：在實驗研究方面，①對RAS多個新成員的研究尚有待進一步加強。完整的RAS目前可以歸納為2條軸：AngⅡ(1-8)-ACE-AT1軸和Ang(1-7)-ACE2-Mas軸，前者主要起病理生理作用，而后者可拮抗前者，起到保護心血管的作用。在未來的研究中，抑制前者促進后者將成為重點[37]；②可分階段深入探討中藥拮抗組織RAS的作用，在不同階段對中藥調節循環和組織RAS的作用進行相應分析；③高血壓是一種全身性疾病，可出現心、腦、腎等器官的動脈粥樣硬化和血栓性疾病，目前發現RAS與血管動脈硬化及血栓形成均有較為密切的關系，特別是Ang(1-7)-ACE2-Mas軸對調控交感負載[38]、穩定斑塊[39]、腦保護[40]、保護腎功能和改善心室重塑[41]等方面的作用已經受到了許多國內外學者的關注，該研究靶點在今后的中醫藥防治高血壓研究中值得關注。高血壓病是一種臨床綜合征，對全身多個臟器有損害作用，在臨床研究中，應注重不同階段的人群RAS相關指標與血壓、靶器官損害、生存質量等臨床指標相關性，擴大樣本量和中心數，延長臨床觀察時限，為取得更全面的臨床數據和提高臨床證據級別作出努力。而在基因多態性的研究方面，在現今獲得的臨床成果基礎之上，可開展前瞻性隊列研究，結合中醫體質分型和體質干預措施，以更清晰的了解中醫藥防治高血壓病與RAS基因多態性的臨床相關性。

參考文獻：

[1]Denton KM.The renin-angiotensin system：new horizons[J].J Hypertens，2011，29(10)：1857-1858.

[2]辛效毅，張詢邦，周銘心.血漿內皮素和血管緊張素Ⅱ水平與高血壓病辨證分型關系的臨床意義[J].中國中西醫結合雜志，2002，22(11)：830-831.

[3]唐興榮.脾腎陽虛型高血壓病患者腎素-血管緊張素系統及靶器官損傷的特點[J].新中醫，2007，39(11)：19-20.

[4]高揚，胡元會，禇瑜光，等.高血壓病患者中醫證候與血清AngⅠ、AngⅡ、ALD相關性研究[J].北京中醫藥，2012，31(1)：20-22.

[5]余陽洋，陳咸川，范代麗.老年高血壓合并頸動脈硬化患者血管緊張素Ⅱ水平與中醫證型初探[J].遼寧中醫雜志，2013，40(5)：912-914.

[6]嚴威，陳慧，李燦東，等.腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性物質及ACE基因多態性與高血壓病中醫證型關系的臨床研究[J].江西中醫學院學報，2009，21(6)：36-38.

[7]高喜源，包桂英，張雪峰，等.高血壓病中醫辨證與血漿心鈉素、腎素-血管緊張素-醛固酮系統的相關性研究[J].中國中醫藥科技，2007，14(6)：386.

[8]Jiang X，Sheng HH，Zhan YY，et al.Effect of renin-angiotensin-aldosterone system gene polymorphismson blood pressure response to antihypertensive treatment[J].Chin Med J(Eng)，2007，120(9)：782-786.

[9]劉艷，金瑋，姜正文，等.血管緊張素原基因的六種單核苷酸多態與原發性高血壓的相關性[J].中華醫學遺傳學雜志，2004，21(2)：120-122.

[10]Bonnardeaux A，Davies E，Jeunemaitre X，et al.Angiotensin Ⅱ type 1 receptor gene polymorphisms in human essential hypertension[J].Hypertension，1994，24(1)：63-69.

[11]徐慧，董昌武.腎素-血管緊張素系統關鍵基因與原發性高血壓中醫證型相關性研究進展[J].安徽中醫學院學報，2013，32(1)：91-93.

[12]董昌武，董梅，邢齊樹，等．原發性高血壓患者中醫辨證分型與ACE基因I/D多態性的相關性研究[J]．中國病理生理雜志，2010，26(8)：1545-1548．

[13]駱杰偉，陳慧，林慧中，等.醛固酮合成酶、血管緊張素轉換酶基因多態性及環境因素與高血壓病中風先兆證的關系[J].中華中醫藥雜志，2008，23(3)：218-222.

[14]王偉，李芳瓊，李亞平.高血壓辨證分型與血管緊張素原基因M235T及T174M多態性關系[J].浙江中醫雜志，2011，46(9)：628-630.

[15]萬迎新，張鐵忠.原發性高血壓患者血管緊張素原基因M235T與中醫證候分型的關系[J].中國中西醫結合雜志，2008，25(1)：36-38.

[16]邢齊樹，董昌武，董梅，等.原發性高血壓中醫證型與血管緊張素原M235T基因多態性相關性[J].安徽中醫學院學報，2011，30(4)：14-17.

[17]萬迎新，張鐵忠.原發性高血壓患者AT1受體基因mRNA的表達和中醫證候分型的關系[J].中國中醫基礎醫學雜志，2009，15(6)：455-458.

[18]董昌武，董梅，邢齊樹，等.原發性高血壓患者中醫辨證分型與血管緊張素Ⅱ-1型受體基因多態性相關性研究[J].北京中醫藥大學學報，2010，33(9)：636-640.

[19]廖慧玲，尹思源，葛麗春，等.高血壓病中醫證型與 AGT 基因M235T 多態性的相關性分析[J].時珍國醫國藥，2011，22(6)：1508-1509.

[20]姜春雪.加味建瓴湯對老年高血壓病患者血壓及血管緊張素Ⅱ水平的影響[D].哈爾濱：黑龍江中醫藥大學，2012：2.

[21]張穩.基于RAA系統探討復方鉤藤降壓寧片對2K1C_RHR作用效果的實驗及臨床研究[D].長沙：湖南中醫藥大學，2011：1-23.

[22]潘立敏.老年高血壓病中醫證候特征與血壓變異相關性并中藥干預研究[D].北京：中國中醫科學院，2009：1-8.

[23]曹敏，肖梅芳，苑素云，等.脈舒平袋泡茶降壓作用及其對血漿AngⅡ的影響[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2013，11(5)：521-523.

[24]全毅紅，秦潔，樊怡，等.疏血通注射液對老年高血壓患者腎素-血管緊張素系統及其活性的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2011，17(9)：242-245.

[25]黎小華.腹針治療高血壓病對腎素-血管緊張素-醛固酮系統的影響[D].廣州：廣州中醫藥大學，2012：23-24.

[26]陳建興.鄧鐵濤浴足方對高血壓病肝陽上亢型的療效觀察及機制探[J].廣州：廣州中醫藥大學，2011：24.

[27]Bai S，Huang ZG，Chen L.Effects of felodipine combined with puerarin on ACE2-Ang (1-7)-Mas axis in renovascular hypertensive rat[J].Regul Pept，2013，10(6)：54-61.

[28]劉慧敏.清肝降壓飲對自發性高血壓大鼠心肌肥厚的干預作用及機制研究[D].濟南：山東中醫藥大學，2010：26-27.

[29]李浩，劉劍剛，劉龍濤，等.中西醫結合對自發性高血壓大鼠心肌血管緊張素Ⅱ型受體mRNA和蛋白表達的影響[J].世界中西醫結合雜志，2010，5(10)：841-845.

[30]潘毅，蔡三郎，柳琳，等.調肝腎祛痰瘀復方含藥血清對SHR血管平滑肌細胞腎素-血管緊張素系統的影響[J].中華中醫藥學刊，2009，27(6)：1135-1139.

[31]曲怡，張立德，陳志娟，等.健脾益氣活血湯對自發性高血壓大鼠血管內皮舒縮因子表達的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2013，19(8)：221-224.

[32]劉宇.芪參健脾方對自發性高血壓大鼠腎間質纖維化的影響及機制研究[D].沈陽：遼寧中醫藥大學，2012：42-54.

[33]楊興才，周端，李越華，等.三七花對自發性高血壓大鼠心臟損害保護作用的實驗研究[J].中成藥，2013，35(2)：389-391.

[34]張順利.新血府逐瘀湯對高血壓大鼠血管重塑的影響[D].青島：青島大學，2012：6-11.

[35]李晶，高秀梅，張伯禮，等.實驗性高血壓大鼠RAS的變化特點及中藥的拮抗作用[J].中藥新藥與臨床藥理，2004，15(1)：68-70.

[36]潘偉男，封芬，陳鋒，等.腎素-血管緊張素系統的新認識[J].中國心血管病研究雜志，2006，4(10)：782-784.

[37]廖夢陽，程龍獻，廖玉華，等.腎素-血管緊張素系統的回顧[J].臨床心血管病雜志，2012，28(2)：83-87.

[38]Martins Lima A，Xavier CH，Ferreira AJ，et al.Activation of angiotensin-converting enzyme 2/Angiotensin-(1-7)/Mas axis attenuates the cardiac reactivity to acute emotional stress[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2013，19(7)：1152.

[39]Yang JM，Dong M，Meng X，et al.Angiotensin-(1-7) dose-dependently inhibits atherosclerotic lesion formation and enhances plaque stability by targeting vascular cells[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2013，33(8)：1978-1785.

[40]Regenhardt RW，Desland F，Mecca AP，et al.Anti-inflammatory effects of angiotensin-(1-7) in ischemic stroke[J].Neuropharmacology，2013，71(8)：154-163.

[41]Cunha TM，Lima WG，Silva ME，et al.The nonpeptide ANG-(1-7) mimic AVE 0991 attenuates cardiac remodeling and improves baroreflex sensitivity in renovascular hypertensive rats[J].Life Sci，2013，12(3)：266-275.

(本文編輯郭懷印)

(收稿日期：2015-05-16)

中圖分類號：R544.1R25.3

文獻標識碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2015．18．014

文章編號：1672-1349(2015)18-2073-04