膝骨性關節(jié)炎早期診斷方法研究進展

葉正從王敏龍沈欽榮

·綜 述·

膝骨性關節(jié)炎早期診斷方法研究進展

葉正從1王敏龍2沈欽榮1

骨性關節(jié)炎；早期診斷

膝骨性關節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是以膝關節(jié)軟骨退行性變、破壞為主要病理變化的慢性關節(jié)炎，發(fā)病年齡多在50歲以上,以女性肥胖者多見。目前對于KOA的治療，主要還停留在癥狀的控制，延緩疾病進展上。KOA早期階段患者常無明顯癥狀，當患者出現(xiàn)患膝疼痛、功能障礙時往往處于疾病的中晚期。早期診斷，并及時延緩疾病發(fā)展是目前KOA研究的熱點。隨著各項檢查技術的更新，KOA診斷方式已從傳統(tǒng)的影像學檢查發(fā)展到目前的OA生物標記物檢查，現(xiàn)綜述如下。

1 影像學檢查

影像學檢查是目前臨床上用于KOA診斷的最廣泛的方式。

1.1 X線和CT檢查 X線能顯示出關節(jié)的骨性結構，對關節(jié)軟骨的缺損情況一般只能通過關節(jié)間隙的狹窄程度來判斷，然而造成關節(jié)間隙狹窄的因素很多，除了軟骨缺損，還有半月板的退變、透照角度等因素，因此利用X線對KOA進行早期診斷的可靠性較低。通過X線檢查KOA，如需了解關節(jié)內結構，則要注射對比劑行關節(jié)腔造影檢查。計算機斷層掃描顯像（computed tomography，CT），對組織的密度分辨率較高。隨著CT技術應用于骨骼系統(tǒng)，可以詳細了解關節(jié)結構的微細變化，避免了關節(jié)腔造影的創(chuàng)傷副作用，具有X線平片無法比擬的優(yōu)越性。彭云海等[1]以41例膝骨關節(jié)炎住院患者為研究對象，觀察其X線、B超和CT檢查的圖像，發(fā)現(xiàn)CT檢查能清楚顯示關節(jié)面下骨質假囊腫、游離體的密度變化，及關節(jié)積液、髕下脂肪墊的結構，診斷膝骨關節(jié)炎的敏感性為86%。于曉明[2]也認為，CT對比X線其優(yōu)勢性顯而易見，正確認識骨關節(jié)炎的CT表現(xiàn)并找出其中的主要原因對骨關節(jié)炎的診斷至關重要。王琳等[3]利用CT對髕下脂肪墊顯示的敏感性，觀察膝關節(jié)骨性關節(jié)炎在中藥治療前后的變化，認為對比膝關節(jié)髕下脂肪墊CT圖像的變化是評價中醫(yī)藥治療KOA療效的有效方法。CT增強軟骨成像技術（contrastenhanced computed tomography，CECT）是一種新興檢查技術被應用于關節(jié)炎軟骨的檢查。CECT主要用于檢測關節(jié)軟骨糖胺聚糖（GAG）含量變化的影像診斷技術。骨關節(jié)炎早期主要為GAG含量的丟失，關節(jié)軟骨GAG丟失是OA早期標志[4]，關節(jié)軟骨GAG含量的變化已成為早期診斷及治療骨關節(jié)炎的重要手段。與傳統(tǒng)CT不同，CECT技術定量檢測關節(jié)軟骨GAG含量只能使用離子型對比劑，Bashir等[5]證實陽離子對比劑在正常軟骨的CT衰減度與GAG含量顯著相關。Lakin等[6]采用陽離子對比劑，也證實CECT衰減度與牛軟骨GAG含量的相關性。CECT軟骨成像技術可檢測軟骨GAG含量及分布情況，可用于KOA的早期診斷，但是其臨床應用仍然存在許多問題，除了對比劑相關的過敏反應及放射線的危害外，對比劑在軟骨組織的擴散和分布機制及其影響因素也有待深入研究。總之CT對于KOA的早期診斷優(yōu)于X線檢查，可以作為KOA診斷的輔助手段之一。

1.2 MRI檢查 MRI檢查為無創(chuàng)性檢查，具有高分辨率、多參數(shù)、多平面的特點。構成軟骨基質的大分子和水為關節(jié)軟骨的顯影奠定了基礎，是定性顯影關節(jié)軟骨的基礎。MRI不僅能直接全面顯示關節(jié)軟骨，而且對半月板、軟骨下骨病變等進行準確的評估，能夠發(fā)現(xiàn)OA的最早期病理變化，是目前膝關節(jié)檢查中最有價值的影像學方法[7]。質子加權（proton density weighted imaging，PDWI）是最基本的序列,關節(jié)軟骨通常表現(xiàn)為中等信號。T2加權像關節(jié)液為高信號，使得軟骨與關節(jié)液顯像區(qū)別較大，提高了軟骨損傷診斷準確率。軟骨與關節(jié)液的良好對比，提高了對軟骨表面病損的診斷準確率。快速自旋回波（fast spin echo，F(xiàn)SE）的PDWI和T2WI采用多重聚焦脈沖，在評價KOA中具有很高的敏感性和特異性。謝海柱等[8]研究顯示，F(xiàn)S T2WI序列顯示膝關節(jié)軟骨損傷的準確性優(yōu)于T2WI和T1WI序列并與關節(jié)鏡診斷結果之間具有良好的一致性。3D-FSE序列因其可以經(jīng)過重建成多個不同平面的圖像，大大縮短掃描時間，現(xiàn)受到了廣泛的重視。但在顯像質量方面與常規(guī)的掃描序列差別不大。Kijowski等[9]研究顯示，3DFSE序列在關節(jié)軟骨病變、交叉韌帶、副韌帶損傷、半月板損傷和骨髓水腫顯示方面和常規(guī)掃描序列相同。三維擾相梯度回波（3D-spoiled gradi-ent echo，3D-SPGR）脂肪抑制序列，該序列具有三維成像、高分辨率特點，但該序列掃描時間長，容易受到移動偽影和磁敏感偽影的影響，同時對軟骨以外的結構，如骨髓病變、半月板、韌帶等顯示受限，在軟骨的診斷中應用不甚廣泛。3D-FS-SPGR序列（fat-suppressed three-di-mensional spoiled gradient-recalled sequence）即三維抑脂擾相梯度回波序列，是在梯度回波之后在層面選擇梯度方向上再加上一個“擾相梯度”，使殘留的質子橫向磁矩在下次射頻脈沖到來之前完全去相位。具有掃描時間短，軟組織對比度清晰，成像清晰等特點。謝海柱等[10]研究顯示，F(xiàn)SET2WI、FSE-T1WI、FS-FSE-T2WI、3D-FS-SPGR序列均可以較好顯示膝關節(jié)軟骨，3D-FS-SPGR序列對軟骨損傷顯示的敏感度為91.4%，特異度為95.9%，顯示膝關節(jié)軟骨損傷優(yōu)于FSE-T2WI、FSE-T1WI、FS-FSE-T2WI序列，為診斷膝關節(jié)軟骨損傷的最佳序列。因此在關節(jié)軟骨損傷診斷時建議3D-FS-SPGR序列，為了得到最佳的顯示效果也可以和FSE序列聯(lián)合使用。T2-Maping（T2弛豫時間）成像作為軟骨磁共振生理成像技術已在臨床上得到應用，在早期軟骨損傷診斷和監(jiān)測方面具有很高的臨床價值[11]。OA早期，關節(jié)軟骨Ⅱ型膠原纖維首先退變，主要表現(xiàn)為蛋白多糖和水含量的變化及表層膠原纖維定向排列的改變[12]，最終表現(xiàn)為基質中相對含水量增加，導致橫向弛豫時間的延長即T2值增加[13]。T2-Map ing（T2弛豫時間）通過測定軟骨的T2弛豫時間分析關節(jié)軟骨內組織成分的變化，就可以在早期獲得潛在的軟骨生化改變信息，在軟骨發(fā)生形態(tài)學改變之前發(fā)現(xiàn)病變。王之平等[14]研究認為，T2-mapping成像可以發(fā)現(xiàn)KOA早期關節(jié)軟骨的異常改變，是檢測膝關節(jié)早期OA的敏感手段。在磁場選擇方面，不同的醫(yī)院配備不同磁場的MRI。Eckstein等[15]認為，在膝關節(jié)軟骨形態(tài)定量時，3.0T磁共振準確性和可重復性均優(yōu)于1.5T磁共振。

1.3 超聲檢查 近年來隨著超聲檢查技術的發(fā)展及超聲診斷儀器性能的提高，超聲檢查在骨關節(jié)疾病診斷中的應用日益廣泛。高頻超聲能發(fā)現(xiàn)KOA患者早期的軟骨改變，即在軟骨厚度基本沒有發(fā)生變化時就可發(fā)現(xiàn)軟骨邊緣毛糙，透聲模糊等細微變化。周大治等[16]研究發(fā)現(xiàn)高頻超聲能較清晰顯示膝關節(jié)軟骨內部回聲變化，病例數(shù)顯示率及關節(jié)數(shù)顯示率均為92.1%，是所有膝關節(jié)早期OA表現(xiàn)中顯示率最高的，認為高頻超聲能從軟骨內回聲改變和軟骨厚度變化兩方面反映膝關節(jié)軟骨退變，從而診斷膝關節(jié)早期OA。高頻超聲不但能清晰的顯示關節(jié)軟骨的形態(tài)和內部變化，在顯示滑膜等周圍組織方面也十分清晰[17]。MRI顯示關節(jié)軟骨的病變方面具有很高的準確性，但價格昂貴，患者難以承受。超聲檢查具有價格便宜、檢查方便并且無創(chuàng)傷性等優(yōu)點，可作為KOA早期診斷的重要輔助方法。

2 生物標志物檢查

OA的發(fā)展最早始于分子水平，再發(fā)展至關節(jié)軟骨結構水平，最后是關節(jié)軟骨退變的病理性改變。在最早期的分子水平改變時，應用MRI等影像學技術難以檢測出病變。但是關節(jié)液中的分子細胞代謝物，在組織合成和分解的代謝過程中被釋放進入血液或尿液,故可以通過酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）或放射免疫法進行測定[18]。

2.1 Ⅱ型膠原羧基端肽（CTX-Ⅱ） Ⅱ型膠原是關節(jié)軟骨的主要結構成分，OA發(fā)生時，Ⅱ型膠原降解代謝加快，在蛋白酶的作用下，Ⅱ型膠原首先裂解產(chǎn)生C-端肽，即為CTX-Ⅱ。竇曉麗等[19]綜述了關節(jié)軟骨退變的相關研究與進展，認為CTX-Ⅱ等細胞因子作為骨關節(jié)炎標志物，且在關節(jié)軟骨退行性改變過程中這些因子含量會升高。CTX-Ⅱ可反映關節(jié)軟骨降解破壞的程度[20]。研究發(fā)現(xiàn)，OA患者體內的CTX-Ⅱ水平較健康人顯著升高，甚至可高達3倍[21]。任戈亮等[22]檢測OA大鼠模型血清、關節(jié)軟骨蛋白提取液中CTX-Ⅱ的變化，發(fā)現(xiàn)血清CTX-Ⅱ水平在未出現(xiàn)明顯病理變化時即已開始增高，并與病灶區(qū)軟骨中CTX-Ⅱ表達一致，可作為OA早期的診斷和病情評估的參考指標。劉潮堅等[23]研究認為，關節(jié)滑液中CTX-Ⅱ可作為關節(jié)破壞的一個局部診斷性標記物，有利于OA的早期診斷。

2.2 軟骨寡聚基質蛋白（COMP） COMP是一種細胞外鈣結合蛋白，屬于血小板反應蛋白家族[24]。COMP主要由間質細胞如滑膜細胞和皮膚成纖維細胞產(chǎn)生，其他組織如軟骨、肌腱及血管平滑肌等都有COMP基因表達。在軟骨中，COMP表達主要位于圍繞軟骨細胞周圍的軟骨囊基質成分中。軟骨損傷發(fā)生后，COMP最先釋放進入關節(jié)液中，隨后擴散進入血液中，通過尿液排泄[25]。有研究認為，COMP水平與膝OA進行性關節(jié)損害密切相關，并且此種損害的發(fā)展呈階段性[26]，是OA病程中關節(jié)軟骨退行性變早期階段的特征性改變[27]。基于COMP與關節(jié)軟骨損害的密切聯(lián)系，劉世海等[28]運用原子力顯微鏡（AFM）探針修飾上軟骨寡基質蛋白（COMP）抗體，檢測COMP與紅細胞膜抗原的相互作用力可以作為臨床早期診斷OA的特異性方法，可以作為OA高危人群的初篩。由于COMP在關節(jié)內高表達，具有明顯的組織特異性,在軟骨損傷的診斷中越來越受到重視。多個研究[29-30]認為，聯(lián)合檢測CTX-Ⅱ、COMP、硫酸軟骨素846等生物學標志物有望成為骨關節(jié)炎早期診斷的一種有效方法，但臨床應用尚需要有更確切的循證醫(yī)學證據(jù)。

3 步態(tài)分析

步行是人類最基本的運動之一，步行時足底與支撐面之間的壓力分布反映了下肢乃至全身的生理、結構和功能等方面的信息，人體下肢骨關節(jié)的創(chuàng)傷、畸形、腫瘤、感染、神經(jīng)系統(tǒng)疾病，甚至精神狀態(tài)都會不同程度地影響人體的足底壓力分布[31]。人類行走的步態(tài)并不完全符合運動生物力學的規(guī)律，在長期不良步態(tài)的作用下，人體的下肢關節(jié)必然會受到一定的影響[32]。膝骨性關節(jié)炎患者為減少疼痛，患側會盡量減少單獨支撐體質量的時間，因此足跟部觸地時間百分比、足跟觸地階段、全足支撐階段及前足離地階段等參數(shù)均與正常人有著明顯差別。張昊華等[33]運用步態(tài)測量儀對22例中老年KOA患者進行平地常速行走時步態(tài)特征的測試，發(fā)現(xiàn)KOA患者步態(tài)分期參數(shù)、足底各區(qū)域與地面的接觸時間以及足的平衡參數(shù)存在著不同程度的差異。步態(tài)分析利用生物力學的概念，結合人體解剖學和生理學知識對人體行走功能進行對比分析。步態(tài)分析中基本的運動學參數(shù)包括：步幅、步速、步頻、步寬、步長、足偏角、步行周期、髖膝踝三個關節(jié)在水平面和矢狀面上角度的周期性變化規(guī)律等。其中，步幅、步速、步頻、步寬、步長、足偏角等屬于時空參數(shù)；髖、膝、踝三個關節(jié)在水平面和矢狀面上角度的周期性變化屬于關節(jié)角度參數(shù)。Hai-yan Fu等[34]對比了40例老年骨性關節(jié)炎患者與10例青年對照組的步態(tài)運動學特點，發(fā)現(xiàn)KOA患者足跟觸地階段時間百分比、前足離地階段時間百分比均降低，前足觸地階段、全足支撐階段時間百分比增高。李勇等[35]查閱了近年來步態(tài)分析法在KOA診治方面的文獻，總結認為步態(tài)分析可以作為KOA早期診斷的輔助手段。膝骨性關節(jié)炎患者膝關節(jié)周圍肌力減退，協(xié)調性降低。研究發(fā)現(xiàn)，KOA患者需要加大步角來維持身體平衡和步態(tài)穩(wěn)定，而步角的大小與膝關節(jié)內外側旋轉肌肉的協(xié)調密切相關[36]。KOA患者為避免屈膝負重而加重疼痛，往往采取輕微膝關節(jié)過伸位負重以減少關節(jié)面壓力。長期異常步態(tài)會導致股四頭肌萎縮，腘繩肌及膝關節(jié)后關節(jié)囊攣縮，應用步態(tài)分析可以測定膝關節(jié)周圍肌肉的協(xié)調性，以及由各因素引起的膝關節(jié)的力和力矩的變化[37]，若機體全身或足部相關組織出現(xiàn)病變，步態(tài)和足底壓力的相關區(qū)域峰值壓力及分布則會發(fā)生改變，這種改變往往早于臨床癥狀、體征的出現(xiàn)。在KOA早期階段患者可能疼痛等癥尚未出現(xiàn)，但整個下肢的生物力學指標往往會出現(xiàn)變化[38]，其生物力學指標的變化是膝關節(jié)退變的始動因素和病理基礎，步態(tài)分析為KOA的早期診斷提供了新的參考指標。通過步態(tài)分析系統(tǒng)的客觀評價，可以為不同病情的患者選擇恰當?shù)倪\動方式和運動量，避免廢用性機能損失、錯誤運動方式選擇，可提高人們的生活質量[36]。目前國內步態(tài)分析技術用于醫(yī)學研究才剛起步，尚不具備自行生產(chǎn)大型步態(tài)測試系統(tǒng)的能力，步態(tài)分析用于膝關節(jié)骨性關節(jié)炎患者的早期診斷的標準指標尚不完善，但可以作為KOA早期診斷的輔助手段，也為將來KOA早期診斷研究提供一個新的思路。

4 結 語

隨著檢查技術的不斷更新，更多的檢查手段將被應用于KOA早期的診斷。MRI由于其自身的優(yōu)勢，在KOA早期診斷中仍然發(fā)揮著至關重要的地位。超聲雖敏感性較MRI低，但其方便、經(jīng)濟等優(yōu)勢也將是KOA早期診斷中的重要輔助手段。分子生物研究不斷的深入，更多的生物標志物將被用于KOA的早期診斷，他們不但對KOA早期診斷有重要的指導意義，而且也可以作為臨床療效的評價指標。然而，KOA因其廣泛的發(fā)病率及不可逆性，預防才是最好的治療。

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（收稿：2015-02-12 修回：2015-04-20）

浙江省中醫(yī)藥科技計劃項目（No.2013ZA122）

1浙江中醫(yī)藥大學附屬紹興中醫(yī)院骨傷科（紹興 312000）；2浙江中醫(yī)藥大學（杭州 310053）

沈欽榮，Tel：13605759090；E-mail：sqr.88619257@163.com