早泄的分子遺傳學研究進展

黃遠遠 綜述 張賢生 審校安徽醫科大學第一附屬醫院泌尿外科（合肥 230022）

早泄的分子遺傳學研究進展

黃遠遠 綜述 張賢生 審校
安徽醫科大學第一附屬醫院泌尿外科（合肥 230022）

早泄（premature ejaculation，PE）是最常見的男性性功能障礙之一，影響著大約20%～30%的男性[1, 2]。國際性學會（ISSM）早泄最新定義為：（1）從第一次性生活開始在接觸陰道前或1 min左右射精（原發性早泄），或射精潛伏時間降為 3min或更少（獲得性早泄）；（2）發生在所有或幾乎所有的陰道插入；（3）出現負面的個人結果，如憂慮、煩惱、困惑和（或）逃避性親密[3]。早泄的病因尚未完全清楚，傳統遺傳學研究[4-6]已證實遺傳因素在早泄的發病中起重要作用，Jern 等[5]在以芬蘭人口為基礎的研究中，顯示了早泄具有顯著的家族性，證明在早泄發病中有中度遺傳傾向（28%）。隨著分子遺傳學的發展，相關研究開始著重于探索早泄的致病基因或易感基因。許多研究者在探索早泄與基因的關系方面作了大量工作，但其研究結果不盡一致，本文對以往的相關研究進展綜述如下。

一、5-5-羥色胺（5-HT，serotonin，SERn　　ER）系統

隨著5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）治療早泄獲得成功[7-9]， 5-羥色胺系統相關基因成為研究早泄最熱門的候選基因。研究已經證明5-羥色胺系統與多種精神疾病有關，早泄作為與精神因素密切相關[10, 11]的疾病是否與5-羥色胺基因多態性有關也引起研究者的興趣。

（一）5-HT轉運體(5-HTT，serotonin transporter，SERT) 基因多態性

人5- HTT是一種鈉依賴單胺轉運蛋白，位于5-羥色胺能神經元的突觸前膜上， 5-HTT不僅參與了5- HT再攝取這一生理過程，還是藥物的作用靶點[12]。編碼5- HTT的基因為 SLC6A4，位于染色體17q11.1～ q12區域，有兩個常見的多態性位點。目前研究較多的是啟動子區44bp的插入/缺失（L/S）的多態性位點（5-HT gene-linked polymorphic region，5-HTTLPR）以及第2內含子STin2區可變數目順向重復（variable number tandem repeats，VNTR）[13]。5-HTT基因還有多個單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphisms，SNP）位點，研究表明在L等位基因內部，存在一個SNP rs25531[13, 14]，將L進一步分為LG和LA兩種等位基因。

1. 5-HTTLPR基因多態性：近年來有很多報道研究5-HTTLPR 基因多態性與早泄之間的相關性，但結果并不一致：Janssen等[15]對荷蘭高加索人進行調查，研究發現原發性早泄（premature ejaculation ，LPE）人群和健康人群的 5-HTTLPR基因型頻率無明顯統計學差異，但在早泄患者中，攜帶S/S或S/L基因的陰道內射精潛伏期（Intra-vaginal Ejaculation Latency Time，IELT）明顯長于L/L基因的患者；而Ozbek 等[16]對69例土耳其人研究發現，早泄患者攜帶S等位基因的頻率高于普通人群；Safarinejad[17]對比研究了伊朗82例早泄患者后，也發現同樣的結果。但經檢驗，上述3個研究中的基因型頻率不符合哈迪溫伯格平衡（Hardy-Weinberg equilibrium, HWE）[18, 19]。 Zuccarello 等[13]觀察121例意大利早泄患者（其中89例為LPE）的5-HTTLPR基因多態性，也未發現LPE人群和健康人群的 5-HTTLPR基因型頻率存在差異； Jern 等[20]以芬蘭孿生兄弟為樣本的研究重新評估了5-HTTLPR基因多態性與早泄的關系，同樣顯示兩者沒有顯著聯系。另外，Safarinejad[21]對伊朗246例早泄患者予以舍曲林治療（50 mg qd治療2 周，然后100 mg qd治療12周）后，結果顯示77.1%的患者對舍曲林有反應，且LALA基因型患者的治療效果比攜帶S等位基因的患者有效率高；而Janssen等[22]通過對荷蘭54例LPE患者進行前瞻性研究，患者每日20 mg帕羅西汀維持10周，80%的患者反應有射精延遲，但與5-HTTLPR基因多態性無關。

在中國，羅順文等[23]率先在漢族人中研究了119例原發性早泄患者的5-HTTLPR基因多態性，結果顯示：LPE患者中，S/S基因型的頻率比健康對照組明顯增高，L/S基因型的頻率比健康對照組顯著降低，等位基因S出現的頻率比健康對照組顯著增高；夏佳東等[24]薈萃分析了5項研究，包括449例早泄患者和434名對照組，發現亞洲人群5- HTTLPR位點SS基因型為原發性早泄的危險因素， 而在歐洲人群其多態性與原發性早泄的關系不明確；Zhu等[25]薈萃分析了來自于歐洲、 亞洲 6項研究顯示：5-HTTLPR基因多態性與原發性早泄存在顯著關系，且S等位基因或SS基因型是早泄的危險因素。但其中有3項研究的HWE處于不平衡狀態，而另外3項研究的薈萃分析[26]也沒有顯示5-HTTLPR基因多態性與早泄有明顯的相關性。

2. STin2基因多態性：關于STin2基因多態性與早泄之間關系的研究為數不多，其中Zuccarello 等[13]觀察21例意大利早泄患者（其中89例為LPE）的STin2基因多態性，但并未發現LPE人群和健康人群的 STin2基因型頻率具有統計學差異。Safarinejad[21]對伊朗早泄患者予以舍曲林治療的研究顯示Stin2 12/ 12基因型的患者SSRI類藥物療效更好，證明STin2 與SSRI 治療早泄療效存在一定關系。

（二）5-HT受體（5-HTR，serotonin receptor）基因多態性

5-HT存在于神經末梢囊泡中，在神經興奮時-HT從囊泡中釋出到突觸間隙，再到達5-HT受體并與其受體結合才能發揮影響射精的作用。5-HT受體至少存在14種亞型，主要分為7大類：5-HT1～5-HT7受體。不同類型5-HT受體在射精過程中起著不同的作用，與射精相關的有5-HT1A、5-HT1B和5-HT2C3種受體。有假說提出早泄可能與5-HT1A受體高敏感性和（或）5-HT2C受體低敏感性有關[27]。

1. 5-HT1A受體：該受體是哺乳類動物腦中表達最多的亞型之一，定位于人類染色體 5q 11.2～5q 13區域。5-HT1A受體在突觸前后膜均有分布，突觸前膜的 5-HT1A受體屬于自身受體，被 5-HT或激動劑激活后，通過負反饋調節，減少5-HT能神經元的放電，調節5-HT的釋放。在5-HT1A受體基因上游調控區內存在C（-1019）G單核苷酸多態性，后被定義為C （-1019）G 基因多態性。Janssen 等[28]對54例荷蘭高加索人原發性早泄患者與受體C（-1019）G多態性的前瞻性研究，顯示5-HT1A受體C（-1019）G多態性與原發性早泄患者的IELT有關，CC基因型患者的IELT值明顯比GG和GC基因型患者更短。與上述陽性結果不同，Jern 等[29]在以1399位芬蘭孿生兄弟為基礎的隊列研究中，分別對5-HT 多種受體基因多態性進行了研究，其中發現5-HT1A受體C（-1019）G多態性與患者自評IELT之間沒有明顯相關。

2. 5-HT1B受體：該受體基因定位于人類 6號染色體的 q13 區域，5-HT1B受體是位于突觸前的自身受體，主要作用是調節 5-HT 的合成和釋放。其中 A （-161）T 多態性為 5-HT1B的標簽基因。Jern 等[29]在芬蘭孿生兄弟的研究中，分別對5-HT1A、5-HT1B和-HT2C3種受體的6種基因多態性進行了研究，顯示-HT1B受體的rs11568817基因多態性與患者自述IELT有關，而且GG基因型的患者IELT更短。

3. 5-HT2C受體：5-HT2C受體基因定位于X 染色體q24 區域，位于突觸后膜。人類5-HT2C受體蛋白的細胞外N-端第一個疏水區易產生氨基酸替換，即23Cys-Ser 替換，形成結構變異體Cys23Ser。近年來又發現5-HT2C受體基因上游區的多個SNP位點，如G（-995）A，C（-759）T和G（-697）C。Luo等[30]首次對中國漢族人106例原發性早泄患者與84名健康者對比，研究了5-HT2c受體C（-759）T和G（-697）C多態性，結果顯示5-HT2c受體多態性與早泄有關，而且發現早泄患者中攜帶-759T和-697C基因型的比值較高。但Jern 等[29]對1 399位芬蘭雙胞胎男性人群為基礎的隊列研究，結果發現C（-759）T和G（-697）C多態性與患者自我評定的射精延遲時間沒有明顯相關性。Janssen 等[31]調查64例高加索人早泄患者的5-HT2c受體Cys23Ser多態性，結果顯示原發性早泄患者的IELT與Cys23Ser多態性有關，患者中Cys基因型的IELT值明顯比Ser基因型更短。

二、多巴胺（DA，Dopamineamine）系統

DA系統主要存在于中樞神經系統，包括黑質-紋狀體系統、中腦邊緣系統和結節-漏斗系統三個部分。多巴胺系統相關基因在精神疾病的研究相對較多，許多的臨床研究以及動物實驗已經證明多巴胺系統與射精調控密切相關[32, 33]。

（一）多巴胺轉運體基因（SLC6A3，DAT1）

DA在完成神經信息傳遞后， 絕大多數被位于突觸前膜上的 DAT攝取并轉運至突觸前神經元，以重復利用。編碼DAT的基因為SLC6A3，定位于5p15.3，該基因 cDNA 3’端末翻譯區有一段40bp可變數目順向重復，以其為核心序列可出現 3～11倍的重復，常見為 9倍、 10倍重復[34]。Santtila 等[35]以1 290位芬蘭孿生兄弟（18～45歲）為基礎的研究中，顯示DAT1基因多態性與早泄存在關系，且純合子10/10基因型是早泄的高危因素。與之不同，Safarinejad[36]研究270例伊朗早泄患者（IELT ＜1min）與266名正常對照DAT1-VNTR多態性的關系，發現9倍重復等位基因和9/10基因型與早泄有顯著相關性，而7拷貝等位基因是早泄的保護因素。

（二）多巴胺受體

多巴胺受體作為體內 DA信號的接收者, 在 DA生理效應及其含量水平的反饋調節上具有重要的作用。1990年以后，人們通過 DNA克隆技術將腦內 DA受體分為 D1、D2、D3、D4和 D55種亞型，D1和 D5與興奮性G蛋白偶聯，統稱為 D1樣受體。D2、D3和 D4與抑制性G蛋白偶聯，統稱為 D2樣受體。多巴胺受體基因多態性的研究多集中原發性高血壓和精神疾病，關于早泄病因方面尚無相關研究報道。

三、其他候選基因

肥胖是一種全球性公共衛生問題，自1994 年Zhang等[37]運用突變基因定位克隆技術先后從小鼠和人的脂肪細胞中分離并克隆出肥胖基因以來，該基因也成為早泄的候選基因之一。隨著研究的深入，人們發現瘦素對 5-HT、DA等多種中樞神經遞質均有一定的影響。有研究表明血清瘦素水平與早泄明顯相關：早泄患者瘦素水平高于正常人，而接受SSRIs 治療的患者瘦素水平顯著降低，降低幅度與治療效果呈正相關[38]。于是推測肥胖基因和瘦素可能通過 5- HT介導的途徑與早泄產生一定的關聯，甚至可能影響5-HTT的表達和功能[39]。現已發現人類瘦素基因啟動子區存在多種多態性，但關于早泄方面國內外尚無任何研究報道。此外，Jern 等[40]通過對大樣本的芬蘭人口進行研究，提出催產素受體和血管加壓素受體的相關基因多態性可能作為早泄研究的候選基因，但需要進一步的研究驗證。

四、總結和展望

目前有關早泄和基因多態性的關聯研究陰性結果較多，且陽性結果的可重復性較低，但不能因此得出早泄與基因多態性無關的結論。陰性結果需考慮下列因素：（1）遺傳異質性：早泄是一種遺傳異質性疾病，需要大量的樣本才足以提供完整的統計資料來檢出微小的遺傳效應。（2）種族：在不同種族人群中，可能得出不同的結論。（3）基因突變率的大小：低突變率的基因多態性與疾病作關聯分析，容易得出假陰性結果，需要大樣本才可能得到陽性結果。（4）研究方法本身的缺陷：包括準確的定義，納入、排除標準，統計學方法，實驗的誤差和受試者因素。

總之，早泄的分子遺傳學研究雖已取得相當的進展，但尚無突破性發現。這可能與該病是一種復雜的多基因疾病有關，由于研究者通常只從單一基因位點多態性出發來探究其對個體層面的影響，而忽略了其他基因位點的多態性及連鎖不平衡， 從而導致研究結果的低可重復性。新近發展的基因芯片技術能同時完成上萬個基因的表達測定，可用于篩選新的候選基因，這將對我們未來的研究大有裨益。

致謝：本題課受國家重點臨床專科建設（No.2100299）基金項目資助

關鍵詞早泄; 分子遺傳學; 基因

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（2014-10-22收稿）

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2015.02.019

中圖分類號R 698.1