EGCG對(duì)人乳腺癌細(xì)胞作用的分子靶點(diǎn)

李曉鷗，叢占杰，李 艷

（1.吉林省腫瘤醫(yī)院，吉林長(zhǎng)春130012；2.吉林醫(yī)藥學(xué)院）

EGCG對(duì)人乳腺癌細(xì)胞作用的分子靶點(diǎn)

李曉鷗1，叢占杰1，李 艷2＊

（1.吉林省腫瘤醫(yī)院，吉林長(zhǎng)春130012；2.吉林醫(yī)藥學(xué)院）

近年來(lái)對(duì)于綠茶的抗癌作用已經(jīng)明確，研究非常廣泛，無(wú)論是從流行病學(xué)、體外細(xì)胞培養(yǎng)、體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還是臨床研究都表明綠茶具有抗癌作用，綠茶癌癥化學(xué)預(yù)防作用主要是由于綠茶含有抗癌成分兒茶素，其主要包括：表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）、表沒食子兒茶素（EGC）、表兒茶素沒食子酸酯（ECG）和表兒茶素（EC）［1］。EGCG為綠茶天然活性提取物，是綠茶中含量最高、活性最強(qiáng)的多酚類化合物，占多酚類總量的50%－80%。已有大量體外實(shí)驗(yàn)對(duì)EGCG的癌癥預(yù)防作用機(jī)制進(jìn)行了廣泛研究［2－4］，EGCG抗癌作用主要為：1）抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖；2）誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；3）阻斷腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移；4）阻止腫瘤血管的生成［5］。目前已鑒定出多個(gè)EGCG癌癥預(yù)防作用分子靶點(diǎn)如蛋白酶體、蛋白激酶基質(zhì)金屬蛋白酶及其他潛在靶點(diǎn)。也有研究揭示，一些高親和力EGCG結(jié)合蛋白可能是EGCG的直接作用靶點(diǎn)［6－8］。

乳腺癌作為女性高發(fā)病率腫瘤之一，對(duì)其的發(fā)病機(jī)制及治療藥物的研究意義重大。本文主要概述國(guó)內(nèi)外關(guān)于EGCG對(duì)乳腺癌細(xì)胞的作用分子靶點(diǎn)及其機(jī)制，主要是從細(xì)胞周期，腫瘤發(fā)生發(fā)展及信號(hào)途徑方面進(jìn)行闡述。

1 EGCG對(duì)乳腺癌細(xì)胞周期的影響

腫瘤是一種復(fù)雜的疾病，細(xì)胞周期異常是其特征，在正常細(xì)胞，真核細(xì)胞周期循環(huán)是通過生長(zhǎng)因子結(jié)合到跨膜受體，然后啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，包括連續(xù)的G0／G1、S和G2／M三個(gè)階段［9］。腫瘤細(xì)胞周期主要是由細(xì)胞周期蛋白依賴激酶CDKs活性控制，CDKs調(diào)控紊亂可增加基因組和染色體合成的不穩(wěn)定性，與腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)周期息息相關(guān)，可以通過抑制CDK酶活性而阻滯腫瘤細(xì)胞于生長(zhǎng)期而控制腫瘤生長(zhǎng)。Thangapazham［10］等用EGCG處理乳腺癌MDA－MB－231細(xì)胞，下調(diào)Cyclin D，Cyclin E，CDK 4，CDK 1等周期蛋白使細(xì)胞生長(zhǎng)停滯于G1期，同時(shí)裸鼠接種乳腺癌MDA－MB－231細(xì)胞后注射EGCG，可以有效的推遲腫瘤發(fā)生時(shí)間，也能減少腫瘤負(fù)荷阻止腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散。與CDKs負(fù)相關(guān)的蛋白為周期蛋白依賴激酶抑制蛋白（cyclindependent kinase inhibitors，CDKNs），屬于激酶抑制蛋白CIP／KIP基因家族，為乳腺癌抑癌基因［11］，包括CDKN1A（即p21CIP）、CDKN1B（即p27KIP1）和CDKN1C（即p57KIP2），在乳腺癌中發(fā)揮重要作用。Liang等［12］利用30 μmol／L EGCG處理乳腺癌MCF－7細(xì)胞，通過抑制細(xì)胞周期蛋白依賴激酶CDK2和CDK4活性使細(xì)胞阻滯在G0／G1期，并能上調(diào)周期激酶抑制蛋白P21和P27。也有研究用EGCG處理乳腺癌細(xì)胞T47D，通過抑制細(xì)胞周期蛋白A和B1使細(xì)胞生長(zhǎng)阻滯在G2期［13］。這表明EGCG可以抑制周期相關(guān)蛋白而調(diào)控乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)從而達(dá)到抑制乳腺癌細(xì)胞增殖的作用。

2 EGCG對(duì)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生發(fā)展的影響

癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移依賴新生血管的形成，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endo thelial growth factor，VEGF）是最有效的促血管生長(zhǎng)因子。VEGF在癌中高表達(dá)，對(duì)癌新生血管形成及腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移起重要作用。以VEGF及其受體VEGFR（vascular endo thelial growth factor receptor，VEGFR）為靶點(diǎn)治療癌癥是藥物研究的熱點(diǎn)。有研究顯示，EGCG對(duì)乳腺癌細(xì)胞VEGF的分泌呈計(jì)量依賴，并通過下調(diào)VEGF調(diào)節(jié)蛋白AP－1和PKC的表達(dá)，抑制與VEGF形成有關(guān)的信號(hào)途徑，從而抑制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)［14，15］，Sen等也發(fā)現(xiàn)用EGCG處理MDA－MB－231乳腺癌細(xì)胞，VEGF分泌減少，主要是通過通過抑制Stat3和NF－κB途徑，減少VEGF的產(chǎn)生，也能抑制MCF－7乳腺癌細(xì)胞內(nèi)VEGF的產(chǎn)生［16］。Kim等用小鼠接種乳腺癌細(xì)胞成功后，按50－100mg／kg／d濃度的EGCG喂養(yǎng)小鼠4周，繼而測(cè)定小鼠血清VEGF水平，發(fā)現(xiàn)喂養(yǎng)EGCG的小鼠比乳腺癌小鼠血清VEGF表達(dá)量低，而心肌和骨骼肌內(nèi)VEGF水平?jīng)]有改變；EGCG也可直接作用于乳腺癌細(xì)胞，通過降低HIF－1α和NF－κB蛋白活性及VEGF的表達(dá)，從而控制乳腺腫瘤血管生成，達(dá)到抑制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化和遷移作用。更有臨床實(shí)驗(yàn)表明，乳腺癌患者口服EGCG制劑8周后，血清VEGF水平明顯降低［5］

轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的一個(gè)重要特征，又是癌癥患者死亡的直接原因，EGCG可以通過阻斷Wnt信號(hào)途徑抑制乳腺癌細(xì)胞在Matrigel上轉(zhuǎn)移［17］，表現(xiàn)了明顯的腫瘤粘附促進(jìn)作用以及侵襲運(yùn)動(dòng)抑制作用。EGCG也可以通過抑制一氧化氮合成酶和鳥苷酸環(huán)化酶活性來(lái)阻斷乳腺癌細(xì)胞的遷移［18］。EGFR是具有酪氨酸激酶活性的膜受體，與腫瘤血管形成和腫瘤的轉(zhuǎn)移有關(guān)，其配體為EGF。MMPs是與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移關(guān)系十分密切的一類蛋白水解酶，MMP－9尤其發(fā)揮重要作用。EGF可以誘導(dǎo)MMP－9活化和表達(dá)，活化過程涉及FAK、PI3K和ERK等蛋白，EGCG可以通過抑制激酶作用而下調(diào)EGF，從而使其不與受體EGFR結(jié)合，抑制酪氨酸激酶阻斷受體催化活性，進(jìn)而阻止下游信號(hào)傳導(dǎo)，也可減少M(fèi)MP－9的分泌，抑制乳腺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移［19］。EGFR也與乳腺癌發(fā)生發(fā)展相關(guān)，F(xiàn)arabegoli［20］等用50μg／ml EGCG誘導(dǎo)MCF－7乳腺癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)EGFR無(wú)論是mRNA還是蛋白水平都表達(dá)下降，調(diào)控MMPs的蛋白組織型金屬蛋白酶抑制物（tissueinhibitorofmetalloproteinase，TIMP）1和TIMP 2則表達(dá)增加，導(dǎo)致MMP－2和MMP－9分泌必然減少，乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)和遷移受抑制。臨床實(shí)驗(yàn)也檢測(cè)到口服EGCG制劑的乳腺癌患者血清中MMP－9降低［5］。

3 EGCG在乳腺癌細(xì)胞內(nèi)介導(dǎo)的信號(hào)途徑

國(guó)外已有大量研究證明EGCG通過介導(dǎo)JAK／STAT、MAPK、PI3K／AKT和Wnt等一系列信號(hào)途徑阻止癌變的發(fā)生［21］。核轉(zhuǎn)錄因子NF－кB通常與I－кB結(jié)合以無(wú)活性狀態(tài)游離于細(xì)胞質(zhì)，任何與腫瘤相關(guān)的刺激因素都可以激活NF－кB，隨后NF－кB轉(zhuǎn)移到核內(nèi)，調(diào)控腫瘤凋亡、腫瘤細(xì)胞增殖和癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移等一系列生理活動(dòng)。NF－κB是一個(gè)蛋白二聚體家族，與EGCG的抗乳腺癌作用關(guān)系緊密［22］。EGCG通過抑制I－кB激酶亞基IKK－α和IKK－β的活化，以時(shí)間和劑量依賴性抑制NF－κB的激活和核轉(zhuǎn)移，抑制MDA－MB－231乳腺癌細(xì)胞增殖［15］。無(wú)論是體外培養(yǎng)的MDA－MB－231乳腺癌細(xì)胞還是乳腺癌患者，EGCG作用后均能使NF－κB蛋白水平下調(diào)［5］。EGCG通過下調(diào)FAK／ERK／NFκB和AP－1蛋白，使MMP－9蛋白表達(dá)下降，減弱MDA－MB－231細(xì)胞與纖連蛋白和玻連蛋白的粘附性，降低整合蛋白受體α5β1和αvβ3的mRNA表達(dá)，抑制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)及遷移［23］。

絲裂原活化蛋白激酶家族（MAPKs）是存在于大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)一類絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶，參與細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖以及誘導(dǎo)與炎癥相關(guān)的多種生理過程。MAPKs包括c－Jun氨酸末端激酶（JNK）、胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）和p38絲裂酶活化蛋白激酶（p38MAPKs）三個(gè)亞基。研究發(fā)現(xiàn)EGCG處理乳腺癌細(xì)胞T47D，3h后p－JNK蛋白表達(dá)升高，維持24h后下降；而p－p38MAPK蛋白表達(dá)12h后開始升高，36h后下降，通過調(diào)節(jié)JNK和p38MAPK蛋白的磷酸化來(lái)抑制T47D細(xì)胞生長(zhǎng)［13］。EGCG也可以通過抑制人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）參與的PI3K／AKT信號(hào)途徑來(lái)抑制腫瘤相關(guān)脂肪酸合酶（Tumor－associated fatty acid synthase，F(xiàn)AS）蛋白和mRNA的表達(dá)，通過下調(diào)p－AKT和p－ERK蛋白而誘導(dǎo)MCF－7細(xì)胞凋亡［24］。

信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子（signal transducer and activator of transcription，STAT）是經(jīng)生長(zhǎng)因子受體或G蛋白偶聯(lián)受體、Janus激酶（JAK）或細(xì)胞因子受體激活，或是通過胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶聚集而激活的信號(hào)分子，主要參與細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)中促炎細(xì)胞因子IL－1，TNF－α，生長(zhǎng)因子以及調(diào)控因子IFN－γ等的調(diào)控過程現(xiàn)，目前已從哺乳動(dòng)物中鑒定出7個(gè)STAT蛋白。Menegazzi等的研究發(fā)現(xiàn)在乳腺癌MCF7細(xì)胞中EGCG能調(diào)節(jié)STATl信號(hào)通路，通過對(duì)IFN－γ誘導(dǎo)的STAT1的抑制，從而進(jìn)一步抑制NOSⅡ和IRF－l的表達(dá)來(lái)發(fā)揮調(diào)節(jié)炎癥應(yīng)答反應(yīng)的重要作用［25］。Bigelow等發(fā)現(xiàn)用低溶度EGCG處理乳腺癌MCF10A和MDA－MB－231細(xì)胞，通過抑制肝細(xì)胞受體蛋白Met的磷酸化和下調(diào)ERK及AKT下游信號(hào)STAT3蛋白，從而抑制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)［26］。Kim等［17］在用EGCG處理侵襲性乳腺癌細(xì)胞MDA－MB－231后發(fā)現(xiàn)，Wnt信號(hào)通路被EGCG呈劑量依賴性抑制，它是EGCG通過對(duì)HBP1轉(zhuǎn)錄抑制蛋白的調(diào)節(jié)來(lái)實(shí)現(xiàn)的，HBP1轉(zhuǎn)錄抑制蛋白先前被證明是Wnt信號(hào)通路的抑制劑。EGCG通過增強(qiáng)HBP1mRNA的穩(wěn)定性使HBP1轉(zhuǎn)錄抑制蛋白的水平升高，而不是直接引發(fā)其轉(zhuǎn)錄。實(shí)驗(yàn)表明EGCG通過HBP1依賴的方式對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖性和侵襲性都有減弱的作用。Guo等［27］通過給DMBA誘發(fā)乳腺腫瘤的小鼠飼以一定劑量的EGCG后，發(fā)現(xiàn)乳腺的腫瘤負(fù)荷及其侵襲性降低，同時(shí)顯著延長(zhǎng)了腫瘤的潛伏期。實(shí)驗(yàn)通過cDNA微陣列分析來(lái)闡明EGCG對(duì)DMBA誘發(fā)的乳腺癌細(xì)胞基因表達(dá)的影響情況，其中就包括對(duì)Wnt信號(hào)誘導(dǎo)分泌蛋白1（WISP－1）基因的正調(diào)節(jié)作用。

4 其他

端粒酶已經(jīng)成為腫瘤治療的一個(gè)靶點(diǎn)，90%乳腺癌患者端粒酶升高，所以端粒酶成為乳腺癌診斷與治療的一個(gè)靶點(diǎn)，EGCG可以下調(diào)乳腺癌細(xì)胞MCF－7端粒酶表達(dá)，使細(xì)胞活性降低，細(xì)胞凋亡［28］。

miRNA調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞周期、增殖和發(fā)生，對(duì)miRNA基因調(diào)控作為乳腺腫瘤疾病診斷和治療的新策略［29］。大多數(shù)的研究均證實(shí)miRNA能促進(jìn)乳腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移［30－32］，EGCG上調(diào)miR－16誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡［33］；也可以上調(diào)miR－210抑制肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)［34］；而EGCG對(duì)這些miRNA調(diào)節(jié)作用未知，所以從這個(gè)角度出發(fā)研究EGCG對(duì)乳腺癌的作用是一個(gè)新亮點(diǎn)。

5 結(jié)語(yǔ)

EGCG作為綠茶中重要的提取化合物，具有很大的潛在開發(fā)價(jià)值，其預(yù)防腫瘤效果已經(jīng)受到學(xué)術(shù)界的普遍關(guān)注，但是國(guó)內(nèi)外基于其的報(bào)道都僅限于體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，在未來(lái)應(yīng)對(duì)其進(jìn)行臨床藥理研究，在明確其對(duì)乳腺癌治療的分子靶點(diǎn)后，開發(fā)以其分子靶點(diǎn)為依據(jù)的乳腺癌治療藥物前景廣闊。

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2014－11－17）

1007－4287（2015）10－1809－04

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