胃食管反流病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

朱寶宇，宋德鋒，施春雨，馮 野

（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院胃腸外科，吉林長(zhǎng)春130033）

胃食管反流病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

朱寶宇，宋德鋒，施春雨，馮 野＊

（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院胃腸外科，吉林長(zhǎng)春130033）

胃食管反流病（GERD）是指胃十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起的消化道癥狀和食管黏膜組織損傷，同時(shí)部分患者出現(xiàn)消化道癥狀如反酸、反食、燒心等，也有部分患者出現(xiàn)食管外癥狀，如夜間發(fā)作性嗆咳、夜間睡眠呼吸暫停、非心源性胸痛、咽喉炎等［1］。按表現(xiàn)分為三種類型，分別為反流性食管炎、非糜爛性反流病和Barrett食管炎［2］。三者之間雖有一定相關(guān)性，但沒有轉(zhuǎn)化可能。按鏡檢檢查GERD可分為內(nèi)鏡陰性和內(nèi)鏡陽(yáng)性的GERD。內(nèi)鏡陽(yáng)性的GERD是指胃鏡下可看到食管黏膜充血、水腫，有食管黏膜破損的表現(xiàn)即反流性食管炎（RE）；內(nèi)鏡陰性的GERD指胃鏡下食管黏膜正常的胃食管反流病又稱非糜爛性反流病（non—erosive reflux disease NERD）。相當(dāng)一部分重度反流性食管炎可發(fā)展為癌前病變—Barretts食管。當(dāng)今社會(huì)生活水平不斷提高，飲食結(jié)構(gòu)、生活習(xí)慣變化導(dǎo)致發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)。全世界各國(guó)GERD發(fā)病率不同，我國(guó)各地區(qū)發(fā)病率不同，據(jù)流行病學(xué)1999年不完全調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國(guó)的癥狀發(fā)生率高達(dá)15.97%，發(fā)病率為11.77%。其中北京地區(qū)成年人胃食道反流的發(fā)生率為10.19%，上海地區(qū)成年人胃食管反流發(fā)生率為7.76%［3］，北京大學(xué)第三院的近10年內(nèi)鏡研究顯示RE檢測(cè)率為4.1%［4］。從調(diào)查數(shù)據(jù)中不難看出，該病發(fā)病率高，對(duì)人們的生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重的負(fù)面影響，甚至危及生命。

GERD是消化道異常蠕動(dòng)，屬于動(dòng)力障礙性疾病，是抗反流防御機(jī)制降低和反流物對(duì)食管黏膜攻擊作用的結(jié)果。抗反流防御機(jī)制降低包括屏障結(jié)構(gòu)功能下降、食管清除作用降低和食管黏膜屏障功能降低。

1 抗反流防御機(jī)能降低

1.1 屏障結(jié)構(gòu)功能下降食管下括約肌（low esophageal sphincter，LES），是功能性括約肌，在胃和食管下端的連接處，該處?kù)o息狀態(tài)時(shí)壓為1.3－3.9Kpa，比胃內(nèi)壓高0.65－1.3Kpa。維持張力性收縮，起到防止胃內(nèi)容物逆流進(jìn)入食管的高壓屏障作用。食管下段平滑肌接受迷走神經(jīng)的支配，是生理負(fù)反饋現(xiàn)象，興奮時(shí)可使食管下端收縮。當(dāng)LES壓力降低時(shí)產(chǎn)生一過性食管下括約肌松弛（TLESR）誘發(fā)胃內(nèi)食物逆流入食管造成反流性食管炎。TLESR是指與吞咽無(wú)關(guān)的一過性LES松弛，但與胃擴(kuò)張、進(jìn)食有關(guān)［5］。Wong等［6］研究證實(shí)中國(guó)人胃食管反流的主要機(jī)制是由TLESR引起的。同時(shí)Iwakiri等［7］發(fā)現(xiàn)TLESR時(shí)食管下括約肌7cm處酸反流率為48.1%，健康人為10.9%，具有明顯差異。LES的抗反流功能不僅受神經(jīng)體液控制，也受消化道其他激素影響。一氧化氮和血管活性腸肽是觸發(fā)TLESR的重要神經(jīng)遞質(zhì)，食管環(huán)肌內(nèi)含有大量一氧化氮，一氧化氮被抑制導(dǎo)致食管下括約蠕動(dòng)減慢，從而誘發(fā)GERD發(fā)生。胃泌素、胃動(dòng)素等可使LES收縮，相反縮膽囊素、胰升糖素、血管活性腸肽等使LES松弛產(chǎn)生反流。另外，部分食物也可誘發(fā)胃食管反流，如酒精、咖啡因和吸煙等。除此之外，食管下括約肌靜止壓降低及食管下括約肌長(zhǎng)度收縮均可導(dǎo)致返流增加機(jī)率［8］。也有研究認(rèn)為L(zhǎng)ES附近的酸袋產(chǎn)生的酸層與GERD發(fā)生有關(guān)［9］。

1.2 食管清除功能下降食管清除基本依靠食管的蠕動(dòng)和唾液中和來完成。通過食管蠕動(dòng)可以清除大約90%的反流物；站立時(shí)食管體部蠕動(dòng)將唾液稀釋的食物依靠重力作用推進(jìn)胃內(nèi)消化，但睡眠狀態(tài)下，食管體部蠕動(dòng)減慢，吞咽功能減弱，重力作用下降，導(dǎo)致部分反流物殘留在食管內(nèi)導(dǎo)致食管炎。反復(fù)發(fā)作的食管炎致使磷狀上皮被化生的柱狀上皮所代替形成巴雷特食管，該食管蠕動(dòng)功能較差，易導(dǎo)致過度酸暴露。孫曉紅等［10］經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)GERD患者食管遠(yuǎn)端蠕動(dòng)幅度和有效收縮率明顯低于健康對(duì)照組并與酸反流程度成負(fù)相關(guān)；另一項(xiàng)研究也顯示RE患者存在明顯的食管蠕動(dòng)幅度降低，速度減慢和時(shí)間延長(zhǎng)，進(jìn)一步支持了食管清除能力下降在GERD發(fā)病中具有重要的作用。同時(shí)也有相關(guān)性研究認(rèn)為反流導(dǎo)致的食管炎癥可以使食管體部蠕動(dòng)功能降低［11］。

1.3 食管黏膜屏障功能降低上皮前防御機(jī)制是指防止反流胃酸中的H＋與上皮表面直接接觸的一些因素，包括：1）上皮表面粘液層、粘膜表面的重碳酸鹽濃度增加；2）上皮防御機(jī)制上皮固有層是一種有分泌能力的復(fù)層鱗狀上皮，在結(jié)構(gòu)及功能上均有防御酸損害作用。上皮細(xì)胞和細(xì)胞間質(zhì)的連接結(jié)構(gòu)以及上皮細(xì)胞內(nèi)緩沖液、細(xì)胞代謝等功能。如Na＋、Cl－交換以緩沖H＋損傷；3）上皮后防御機(jī)制粘膜的血流增加及血液緩沖系統(tǒng)的作用。血液能調(diào)節(jié)組織的酸堿平衡，為細(xì)胞修復(fù)及復(fù)制提供了營(yíng)養(yǎng)及氧，排除有毒的代謝產(chǎn)物，包括CO2及酸，給細(xì)胞間質(zhì)提供HCO2以緩沖H＋。當(dāng)上述防御屏障受損傷時(shí)，可致食管炎發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)食管上皮細(xì)胞增生和修復(fù)能力的削弱是反流性食管炎產(chǎn)生的重要因素之一［12］。

2 反流物對(duì)食管黏膜攻擊作用

2.1 反流物對(duì)食管黏膜損害嚴(yán)重，反流物中具有大量損傷因子，如膽汁酸、胃酸、胃蛋白酶、胰淀粉酶等，這些物質(zhì)對(duì)食管黏膜造成不同程度的損傷，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)黏膜損傷程度和酸、胃蛋白酶呈相關(guān)性，當(dāng)PH＜3時(shí)，胃蛋白酶呈活性狀態(tài)，消化上皮蛋白。反流物的攻擊因子可至使食管食管壁的粘膜細(xì)胞滲透性增加（細(xì)胞間隙改變）。研究表明無(wú)論是RE還是NERD，鏡檢下相當(dāng)一部分患者可見到食管黏膜組織學(xué)的異常改變。這些異常改變可能有助于GERD的診斷［13］。長(zhǎng)期慢性胃食管反流，可使食管的鱗狀上皮被化生的柱狀上皮所代替，成為Barrett食管。許多研究表明GERD患者生理水平酸反流有可能導(dǎo)致燒心，黏膜抵抗損傷和修復(fù)損傷可能是主要原因［14］。

2.2 胃十二指腸功能失常，胃潴留擴(kuò)張、食物排空延時(shí)、高胃酸狀態(tài)及十二指腸胃堿返流等因素也可引起返流性食管炎［15］。研究表明，約半數(shù)GERD患者有胃排空障礙，導(dǎo)致胃潴留引起胃內(nèi)高壓，減退食管平滑肌收縮功能，進(jìn)而誘發(fā)TLESR，最終出現(xiàn)反流現(xiàn)象。

3 其他因素

妊娠、嬰兒、肥胖、硬皮病、糖尿病、腹腔積液等因素也可引起胃食管反流。

3.1 HP感染幽門螺桿菌感染與胃炎胃癌的相關(guān)性已有明確定論，但與GERD相關(guān)性尚無(wú)明確定論。學(xué)者研究結(jié)論眾說紛紜，Wu［16］等對(duì)亞洲人群和Varanasi［17］等對(duì)西方人群進(jìn)行病例對(duì)照分析HP感染和GERD有關(guān)，研究顯示不同人群、不同地域影響胃動(dòng)力學(xué)結(jié)果不同。相反觀點(diǎn)認(rèn)為Hp感染不會(huì)導(dǎo)致GERD的發(fā)生，最近一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)也證明了根除Hp并不會(huì)影響GERD的發(fā)病和病程［18］。

3.2 遺傳因素近年來針對(duì)基因治療發(fā)現(xiàn)GERD患者與基因多態(tài)性有關(guān)，大量科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，GERD的發(fā)生受IL－1B影響，IL－1B可以誘發(fā)胃粘膜的炎癥反應(yīng)，使胃酸分泌量減少，從而減少GERD發(fā)病率；程鵬研究表明IL－1B－511、IL－1RN及GNB3、C825T基因多態(tài)性與胃食管反流病具有相關(guān)性［19］。血清Leptin與GERD患者呈相關(guān)性。研究表明［20］Leptin可減慢胃腸蠕動(dòng)速度，延遲胃排空，降低LES在GERD的誘發(fā)作用。同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)同卵雙生子同時(shí)患GERD的風(fēng)險(xiǎn)大于異卵雙生子。Mohammed I［21］和CameronAJ［22］等研究均表明同卵雙生雙胞胎同時(shí)患GERD的概率明顯高于異卵雙生者；也有研究認(rèn)為同卵雙生子和異卵雙生子同時(shí)患GERD的機(jī)會(huì)是一樣的，而GERD患者雙親的發(fā)病率高于普通人群［21］。提示遺傳因素也是GERD發(fā)病的誘因之一。

3.3社會(huì)精神因素各種不良生活習(xí)性和環(huán)境壓力均可引起食管敏感性增高，使正常酸反流水平的GERD患者產(chǎn)生燒心等癥狀。高度緊張使腎上腺皮質(zhì)激素釋放，激活腎上腺軸導(dǎo)致GERD患者的癥狀加重。研究發(fā)現(xiàn)，老年胃食道反流病患者反流癥狀的嚴(yán)重程度與抑郁、焦慮等不良情緒的程度相關(guān)［23］，心理治療可以很好的緩解患者的主觀臨床癥狀同時(shí)有研究表明焦慮和抑郁也可導(dǎo)致GERD消化外癥狀［24］。

4 展望

第78屆美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)年度學(xué)科會(huì)議（ACG2013）于2013年10月11－16日在美國(guó)圣地亞哥召開。在本次會(huì)議上，來自美國(guó)洛杉磯Keck醫(yī)學(xué)院的Edy Soffer博士公布的一項(xiàng)多中心試驗(yàn)的結(jié)果顯示，采用食管下段括約肌電刺激治療難治性胃食管反流病（GERD）安全有效。質(zhì)子泵抑制劑被用于胃食管反流病的常規(guī)治療，但仍有多達(dá)40%的患者對(duì)其反應(yīng)欠佳。其他治療方法還包括胃底折疊術(shù)，通過外科手術(shù)升高LES壓力，但可能出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥或者需要進(jìn)行再次手術(shù)。電刺激療法不同于傳統(tǒng)的外科手術(shù)，它操作簡(jiǎn)單且不良事件發(fā)生率低，為廣大服用質(zhì)子泵抑制劑療效欠佳的患者帶來了福音。試驗(yàn)中有約三分之二的患者接受了半年的隨訪，試驗(yàn)結(jié)果同此前的一些研究較為接近。上述患者的病情均有顯著好轉(zhuǎn)［25］。由于這是一項(xiàng)開放性試驗(yàn)，因此癥狀可能會(huì)受安慰劑效應(yīng)的影響，但作為一項(xiàng)客觀檢測(cè)指標(biāo)的食管酸暴露也有顯著改善。目前尚未出現(xiàn)任何與裝置或電刺激相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

近年來，隨著人們對(duì)于健康的不斷認(rèn)識(shí)，無(wú)創(chuàng)、微損傷技術(shù)越來越得到廣大患者的認(rèn)可，相信隨著胃腸醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，電刺激療法治療胃食管反流病將會(huì)成為更多醫(yī)學(xué)工作者涉足的新領(lǐng)域。

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2014－05－20）

1007－4287（2015）02－0344－03

吉林省衛(wèi)生廳科研課題（3D513J853430）

＊通訊作者