氟比洛芬酯與肺癌手術(shù)麻醉后肺損傷因素的相關(guān)性分析

洪廣輝，李軼聰，宋 艷，趙立明，張繼紅

（1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院麻醉科，黑龍江大慶163000；2.中國(guó)人民解放軍二一一醫(yī)院麻醉科，黑龍江哈爾濱150040；3.大慶油田總院麻醉科）

氟比洛芬酯與肺癌手術(shù)麻醉后肺損傷因素的相關(guān)性分析

洪廣輝1，2，李軼聰2＊，宋 艷1，趙立明3，張繼紅1

（1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院麻醉科，黑龍江大慶163000；2.中國(guó)人民解放軍二一一醫(yī)院麻醉科，黑龍江哈爾濱150040；3.大慶油田總院麻醉科）

胸科手術(shù)麻醉后并發(fā)肺損傷是一個(gè)十分復(fù)雜的過(guò)程，與手術(shù)的大小和復(fù)雜程度、術(shù)中和術(shù)后機(jī)械通氣方式的選擇、細(xì)胞因子改變、肺內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)及缺血再灌注損傷等諸多因素密切相關(guān)。氟比洛芬酯為非甾體類(lèi)藥物，抑制環(huán)氧合酶－2（COX－2）合成，具有抗炎和鎮(zhèn)痛作用。本文旨在探討氟比洛芬酯靜注與肺癌手術(shù)麻醉后肺損傷因素的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

擇期行肺葉切除術(shù)的肺癌患者30例，ASAⅠ－Ⅱ級(jí)，體重52－80kg年齡45－65歲，隨機(jī)分兩組，每組15例：對(duì)照組（A組）和實(shí)驗(yàn)組（B組）。排除有阿片類(lèi)藥物長(zhǎng)期服用史、長(zhǎng)期使用過(guò)皮質(zhì)激素或內(nèi)源性皮質(zhì)激素增多者、凝血功能及血小板功能異常有出血傾向者、腎功能不全、消化性潰瘍患者。

1.2 麻醉方法

術(shù)前肌注東莨菪堿0.3mg，麻醉誘導(dǎo)：咪唑安定0.04mg／kg異泊酚2mg／kg芬太尼3－4μg、kg靜注，維庫(kù)溴銨0.15mg／kg插入雙腔氣管導(dǎo)管，光線(xiàn)支氣管鏡確保導(dǎo)管到位。潮氣量8－10ml／kg、単肺通氣改6－8ml／kg，呼吸頻率12－15次／分，丙泊酚靶控濃度2－3.5μg／ml，瑞芬太尼術(shù)中維持0.125－0.25μg·kg－1·min－1。術(shù)中酌情追加維庫(kù)溴銨。術(shù)中管理：BIS值維持在40－60，常規(guī)監(jiān)測(cè)無(wú)創(chuàng)血壓、心率、心電圖、血氧飽和度和PETCO2。使PETCO2維持在35－45mmHg，術(shù)中輸血，補(bǔ)液按常規(guī)原則進(jìn)行，術(shù)畢清醒拔管。實(shí)驗(yàn)組（B組）誘導(dǎo)前和術(shù)畢時(shí)均靜注氟比洛芬酯2mg／kg。

1.3 觀察指標(biāo)及測(cè)定方法

血清學(xué)檢查：麻醉誘導(dǎo)前（T1）術(shù)中3（T2）術(shù)后8h（T3）術(shù)后24H（T4）四個(gè)時(shí)間點(diǎn)，采靜脈血3 ml，常溫下3 000r／min離心10min，取血清3ml。采用放免法測(cè)定血漿中腫瘤壞死因子（TNF－a）、IL－6、IL－10的濃度，兩組患者分別在（T1）單肺通氣45 min（Ta）90min（Tb）及術(shù)后2小時(shí)（Tc）分別采取靜脈血3ml，采用比色法測(cè)定血清丙二醛（MDA），超氧化物歧化酶（SOD）的濃度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x—±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)，以P≤0.01為有顯著性差異的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

兩組病人一般情況、體重、手術(shù)時(shí)間差異無(wú)顯著性（P＞0.01.由表1可知：實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組比較：血清中IL－10水平除T1時(shí)點(diǎn)外，其他時(shí)點(diǎn)差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；血清中IL－6水平，除T1時(shí)點(diǎn)外在其他時(shí)點(diǎn)的比較其差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由表2可知：實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組比較，血清中TNF－a水平，除T1時(shí)點(diǎn)外在其他時(shí)點(diǎn)的比較其差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；表3結(jié)果示：實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組比較，血漿MOD和SOD水平在Ta、Tb、Tc 3個(gè)時(shí)點(diǎn)均有顯著性差異。

表1 兩組患者圍術(shù)期血清IL－10（pg／ml）和IL－6（pg／ml）濃度的比

表2 兩組患者圍術(shù)期血清TNF－a（pg／ml）濃度的比較

表3 兩組患者圍術(shù)期MDA（nmol／ml）和SOD（U／ml）的比較

3 討論

全麻期間機(jī)械通氣是術(shù)后肺損傷的相關(guān)因素之一。Copland等［1］的研究表明，對(duì)胎兒肺泡上皮細(xì)胞進(jìn)行周期性牽拉后，其合成的前列腺素類(lèi)物質(zhì)（PGs）水平明顯增高，抑制cox－2合成能降低PGs水平。PGs合成后立即釋放，作用于局部肺組織。肺組織中過(guò)量的PGs可導(dǎo)致起到高反應(yīng)及炎性反應(yīng)等［2－4］，參與機(jī)械通氣所致的肺損傷的發(fā)生。研究表明抑制cox－2合成可降低花生四烯酸代謝為前列腺素類(lèi)物質(zhì)（PGs），從而降低炎性反應(yīng)，減輕急性肺損傷［5，6］。靜脈注射氟比洛芬酯后，被血液中的酯酶迅速水解成其活性代謝產(chǎn)物氟比洛芬，到達(dá)炎癥部位后通過(guò)抑制COX合成，抑制花生四烯酸代謝為PGs［7］，減輕肺損傷。

炎性介質(zhì)激活是肺癌手術(shù)麻醉后肺損傷的重要相關(guān)因素。研究認(rèn)為手術(shù)創(chuàng)傷的侵襲可激活體內(nèi)多種炎性介質(zhì)，造成細(xì)胞因子瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)和白細(xì)胞過(guò)度激活，損傷血管內(nèi)皮、基底膜及器官組織［8］。

機(jī)械通氣的牽張力引起肺部中性粒細(xì)胞滲透、激活和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而因引起肺部炎癥反應(yīng)，肺水腫和肺損傷［9］。在眾多炎性因子中IL－6水平的急劇上升，可看做急性期反應(yīng)的表現(xiàn)，即炎癥因子的大量激活，它與肺損傷、肺部并發(fā)癥密切相關(guān)。TNFα是主要的內(nèi)源性致炎因子，能誘導(dǎo)肺內(nèi)白細(xì)胞遷移、粒細(xì)胞脫顆粒和毛細(xì)血管滲漏，導(dǎo)致血管通透性增加等炎性反應(yīng)，造成肺損傷和氧交換功能下降。IL－10是一種抗炎性細(xì)胞因子，對(duì)免疫應(yīng)答主要起抑制作用。IL－10的主要功能是限制和最終終止炎癥反應(yīng)［10］。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示除T1時(shí)點(diǎn)外試驗(yàn)組血清IL－6、 TNF－α的水平均明顯低于對(duì)照組，抗炎因子IL－10的水平明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)組氟比洛芬酯靜注后減少了炎癥介質(zhì)IL－6、TNF－α的生成，促進(jìn)了抗炎因子IL－10的釋放，通過(guò)對(duì)炎癥介質(zhì)水平的影響減輕了對(duì)肺組織的損傷。

肺內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)參與了肺損傷的形成，是肺損傷的重要因素。肺癌手術(shù)麻醉過(guò)程中單肺通氣、單肺通氣后肺的復(fù)張過(guò)程可促使肺內(nèi)的細(xì)胞大量釋放氧自由基，有害的氧自由基直接損傷肺上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞膜，促使肺損傷的發(fā)生。MDA是氧自由基脂質(zhì)過(guò)氧化的中間代謝產(chǎn)物，能使肺毛細(xì)血管內(nèi)屏細(xì)胞核肺泡上皮細(xì)胞遭到損傷，導(dǎo)致肺滲出和水腫。SOD能清除氧自由基，減輕細(xì)胞受損傷的程度，因此SOD活性的高低可間接反應(yīng)機(jī)體清除氧自由基的能力。本研究中兩組SOD活性術(shù)中開(kāi)始下降，試驗(yàn)組SOD活性明顯高于對(duì)照組，MDA明顯低于對(duì)照組，差異具有顯著性。實(shí)驗(yàn)組氟比洛芬酯靜注后抗氧化能力增強(qiáng)，抑制氧自由基的產(chǎn)生和脂質(zhì)過(guò)氧化，在一定程度上減輕了肺損傷。

［1］Pugin J.Molecular mechanisms of lung cell activation induced by cyclic stretch［J］.Crit Care Med，2003，31（4Suppl）：s200.

［2］Copland IB，Reynaud D，Pace－Asciak C，et al.Mechanotransduction of strelch－induced prostanoid release by fetal lung epithelial cells［J］.Am J Phvsiol Lung Cell MolPhvsiol，2006，291：1487.

［3］陳 燕，陳 平.慢性阻塞性腫疾病患者環(huán)氧合酶2和基質(zhì)金屬蛋白酶2的表達(dá)及其與氣道阻塞的關(guān)系［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2005，28：324.

［4］翁翠蓮，王建新，薛慶亮.等.美洛昔康對(duì)兔急性肺損傷保護(hù)作用的研究［J］.中國(guó)急救醫(yī)學(xué).2006，26：833.

［5］Song AM，Bhagat L，Singh VP，et al.Inhibition of cyclooxygenase－2ameliorates the severity of pancreatitis ang associated lunginjury［J］.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2002，283：G1166.

［6］王金生，陳正堂，廖 偉.急性肺損傷環(huán)氧合酶同工酶mRNA表達(dá)的變化及地塞米松的影響［J］.中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2000，20：274.

［7］Berg J，F(xiàn)ellier H，Chrisloph T，et al.The analgesic NSAID Iornoxicam inhibits cyclooxgenase（COX）－1／－2，indueible nitric oxide synthase，（Inos），and the formation of interleukin（IL）－6in vitro［J］.Inflamm Res，1999，48：369.

［8］余劍波，姚尚龍，袁世熒.大中型手術(shù)期間應(yīng)用烏司他丁對(duì)機(jī)體保護(hù)作用的研究［J］.中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)雜志，2003，10（1）：85.

［9］PinhuL，WhiteheadT，EvansT.andGriffiths，M.Ventilatorassociated lung injury［J］.Lancet，2003，361（9354）：332.

［10］吳英達(dá)，祝勝美，趙抗美，等.食管癌手術(shù)患者圍術(shù)期IL－6、IL－8、IL－10的變化與術(shù)后并發(fā)癥的關(guān)系［J］.中華麻醉學(xué)雜志，2002，22（8）：456.

2014－02－23）

1007－4287（2015）02－0302－03

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