氨基葡萄糖治療骨關節炎的爭議探討

文瓊芳，黃 烽（解放軍總醫院風濕科，北京 100853）

氨基葡萄糖治療骨關節炎的爭議探討

文瓊芳，黃 烽
（解放軍總醫院風濕科，北京 100853）

[摘要]骨關節炎是臨床上最常見的一種關節炎，多累及下肢負重關節以及脊柱與雙手小關節，容易導致關節畸形，嚴重影響患者生活功能。既往文獻報道氨基葡萄糖可以治療骨關節炎疼痛并改善關節結構破壞，但近年來的研究結果并不理想。本文通過回顧性分析現有研究成果，對氨基葡萄糖的作用機理、療效和安全性進行綜合分析，建議臨床醫生繼續應用氨基葡萄糖治療骨關節炎。

[關鍵詞]氨基葡萄糖；骨關節炎；療效；安全性

Discussion about the controversy of the efficacy and safety of glucosamine in the treatment of osteoarthritis

WEN Qiong-fang, HUANG Feng
(Department of Rheumatology, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

[ABSTRACT] Osteoarthritis is one of the most prevalent arthritis in our clinical practice, for which there are few effective treatment methods. Osteoarthritis commonly involves in lower limb joint, spine and small joint with both hands, leads to joint deformity, which has serious influence on the vital function of the patients. Glucosamine has been found to be effective in relieving osteoarthritis symptoms and ameliorating the destroy of joint structure. However, several literature published in recent years showed that glucosamine was no more effective than placebo for osteoarthritis treatments. Our purpose is to retrospectively analyze the pharmacological mechanism, efficacy and safety of glucosamine. The results of this review showed implicative and positive prospects for glucosamine in the managements of osteoarthritis.

[KEY WORDS] Glucosamine; Osteoarthritis; Curative effect; Safety

骨關節炎（osteoarthritis，OA）是臨床上最常見的一種關節炎，多累及下肢負重關節以及脊柱與雙手小關節。既往認為OA是一種退行性疾病，隨著年齡增長患病率逐漸增加，對人們生活影響不大。近年的研究證實，OA是一種炎性疾病，是累及整個關節與關節附屬器的疾病，患病率高，若處理不當易導致殘疾。人口老齡化、鍛煉減少、肥胖人群和關節外傷的增加都是OA患病的危險因素。據2005年統計，美國手、膝、髖關節OA患者總數達到2700萬，比1995年增加了600萬[1]。男性和女性終生罹患癥狀性膝OA的危險分別達到40%、47%[2]。2002年北京OA流行病學研究顯示中國人群中手、髖OA的患病率低于高加索人種（年齡標準化患病率 44.5% ~ 47% vs 75.2% ~ 85%；0.8% vs 3.8% ~ 4.5%），而中國女性人群中膝OA患病率高于高加索人種（46.6% vs 34.8%）[3]。隨著該病發病率的不斷增高，OA已經給公眾衛生帶來了沉重的負擔[3]。盡管現有的OA治療指南提出了多種治療方法，但仍無法確定每個患者的最佳治療方案。近年來，各種OA治療指南中關于氨基葡萄糖有無療效的爭議越來越多，給臨床醫生帶來了許多困惑。本文擬通過回顧一些現有的原始研究文獻及薈萃分析文獻，了解氨基葡萄糖在OA治療中的作用，以期為臨床合理用藥提供參考。

1　氨基葡萄糖的藥理作用

1.1藥理機制

氨基葡萄糖（glucosamine）是一種氨基單糖，是合成糖蛋白和糖脂的必備物質并大量表達于關節軟骨、椎間盤和關節液中[4]。氨基葡萄糖可從甲殼類動物的殼聚糖和甲殼素外骨骼中提取，經過硫酸化或鹽酸化后變成穩定的可以口服的硫酸氨基葡萄糖（glucosamine sulfate，GS）或鹽酸氨基葡萄糖（glucosamine hydrochloride，GH）[4]。氨基葡萄糖的作用最早被認為是參與透明質酸及聚氨基葡萄糖的合成，維持正常軟骨結構。各種體外、體內試驗研究結果顯示，氨基葡萄糖除具有抗氧化、抗炎癥的特點，還能抑制損傷關節軟骨的基質金屬蛋白酶和磷脂酶A2，防止受損軟骨細胞內超氧化物自由基的產生，避免糖皮質激素對軟骨細胞的損害，預防非甾體抗炎藥對體內氨基葡萄糖生物合成的損害[4-5]。

1.2OA診斷與治療指南的演變

盡管有許多臨床試驗顯示氨基葡萄糖在不同程度上對OA治療有效，但基于這些試驗數據制定出的不同OA治療指南卻產生了一些分歧。因為目前GH的臨床試驗數據不足，現有指南中尚無明確的GH意見，只有關于GS的相關推薦。2003年歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）膝OA治療指南[6]、2005年EULAR髖OA治療指南[7]、2007年EULAR手OA治療指南[8]、2008年國際OA研究學會（OARSI）膝和髖OA治療指南均推薦應用氨基葡萄糖[9]，而2008年英國OA成人國家臨床治療和管理指南[10]、2009年美國物理療法協會髖關節OA臨床治療指南[11]、2012年美國風濕病協會（ACR）手、髖、膝OA治療指南[12]等則不推薦應用氨基葡萄糖。

隨著現代醫學的發展，我們越來越注重循證醫學證據，薈萃分析也已成為制定各種臨床指南的必備工具。歷年來關于氨基葡萄糖的薈萃分析結果顯示其治療效應量（ES）逐年下降[13]。現有各種爭論的焦點主要在于氨基葡萄糖是否具有減輕疼痛和抑制關節結構破壞的作用。但是，對不同研究進行薈萃分析，不可避免地要面對不同隨機對照試驗（RCTs）存在的異質性和出版傾向性問題。因此給臨床實踐帶來了許多困惑與爭議，這些爭議將促使我們重新評估氨基葡萄糖的作用。

2　氨基葡萄糖的臨床療效

GS的常用劑量為1500 mg·d-1，許多試驗采用1500 mg，qd的用藥方案，部分試驗采用500 mg，tid的方案。一些試驗結果顯示氨基葡萄糖具有減輕疼痛、改善生活功能[5，14-15]、抑制關節結構破壞[16-17]的作用。例如，Pavelká等[17]進行的研究證實，長期服用GS可以阻止膝OA進展。該研究納入了202例中重度膝OA患者，隨機分為試驗藥物組和安慰劑（PB）組，分別長期服用GS（1500 mg·d-1）或PB。3年以后對比膝關節間隙狹窄程度，發現PB組平均關節間隙減少達– 0.19 mm[– 0.29 mm，– 0.09 mm]，而GS組平均關節間隙未見降低0.04 mm[– 0.06 mm，0.14 mm] （P=0.001）。兩組之間嚴重狹窄（> 0.5 mm）的患者比例也有顯著差異14% vs 5%（P=0.05）。

2004年，McAlindon等[18]報道，將205例膝OA患者隨機分為治療組（GS 1.5 g·d-1，101例）和對照組（PB，104例）后觀察12周發現，兩組間疼痛評分、僵硬評分、身體功能、止痛劑使用量等方面并無統計學差異。同時，按OA嚴重程度、氨基葡萄糖、非甾體抗炎藥、阿片類藥物史等進行分層分析后發現統計學結果并未改變，不良反應事件的數量和類型在兩組之間也無差別。因此，該研究認為雖然氨基葡萄糖似乎是安全的，但在治療膝OA的療效上與安慰劑并無區別。值得注意的是，該研究不是由商業基金資助，而是由關節炎基金會資助，并獲得了美國國家醫學圖書館的支持。

2006年，Clegg等[19]研究結果顯示GS和硫酸軟骨素（chondroitin sulfate，CS）在疼痛改善方面與安慰劑無顯著差異。安慰劑效應在該研究中高達60.1%，而GS和CS比安慰劑的治療反應率僅分別高3.9%、5.3%。在基線期呈中重度疼痛的患者中聯合應用上述兩種藥物的治療反應率明顯高于安慰劑組（79.2% vs 54.3%，P=0.002），但總體比較時各組間無統計學差異。這就提示聯合用藥可能僅在中到重度疼痛的患者中發揮作用。隨后發表的GAIT試驗兩年隨訪研究[20]結果顯示，GS組、CS組和聯合用藥組達到20%疼痛改善的患者無統計學差異。由此得出結論，相比安慰劑而言GS和CS在改善疼痛指數和機體功能方面并無優勢。GAIT試驗是一篇經常被引用的文獻，該試驗的高安慰劑效應至今讓人質疑。但在2010年論文的討論部分，作者也指出了試驗入組條件可能影響到了試驗結果，包括入組時WOMAC疼痛評分過低（15 ~ 80）、參與試驗者的高期望值等。

近年來，隨著氨基葡萄糖相關研究的增多，許多學者進行薈萃分析總結了氨基葡萄糖的療效。Wandel等[21]進行的一項薈萃分析，納入了10項試驗共3803例滿足入選條件的患者。分析的結論認為GS單藥治療或GS聯合CS治療均不能改善OA患者疼痛和關節間隙狹窄。Wu等[22]納入了19項RCT研究的Meta分析也認為：與安慰劑相比，氨基葡萄糖在改善髖關節OA和膝關節OA的疼痛方面并無優勢。

與此同時，各種OA治療指南關于氨基葡萄糖的爭議更為激烈，甚至出現了前后矛盾的地方。例如，2010年OARSI發布的髖和膝OA管理指南[13]分析了19項關于GS和3項GH的RCT試驗。該系統綜述顯示氨基葡萄糖可輕度減輕疼痛，ES由2008年版指南的0.61（0.28，0.95）減至2010年的0.46（0.23，0.69）。GS的ES=0.58（0.30，0.87），GH則不顯著，ES=– 0.02（– 0.15，0.11）。但進一步進行檢驗效能檢測（Egger test）時發現，GS的試驗研究存在顯著的發表偏倚（P=0.009），而GH相關試驗因例數太少無法進行Egger檢驗。當納入高質量RCT研究后，GS研究的疼痛改善量ES僅為0.29（0.003，0.57），但該結果的異質性較高（I2=84%，P < 0.000 1）。排除掉Jadad評分 < 5分的研究和一項療效異常好的研究后，同質性變得非常好（I2=0%），但療效也顯著降低[ES=0.15，95%CI（0.03，0.27）]。在關節間隙改善方面，該指南提出有兩項研究[16-17]認為GS在減輕膝OA的關節狹窄方面有輕微的作用，ES=0.24（0.04，0.43）；而另一項髖關節OA研究提示GS并無延緩關節間隙狹窄的作用，不論是總體水平還是按OA嚴重分組后的各亞組水平[23-24]。

2014年更新的OARSI膝OA非手術治療指南[25]則指出氨基葡萄糖不適于改善病情。理由包括：1）兩個關于氨基葡萄糖的減輕疼痛和改善生活功能的系統綜述研究結果并不明確[15，21]。一篇綜述認為氨基葡萄糖沒有改善疼痛的效果[21]，而另一篇則認為隱蔽分組的研究中可以發現減輕疼痛的效應但并未達到統計學意義[15]。2）最新的薈萃分析[21]、美國國立衛生研究院（NIH）資助的RCT試驗[19]均認為氨基葡萄糖不能減輕疼痛。3）一篇系統綜述認為氨基葡萄糖和安慰劑在1年隨訪時關節間隙沒有差異，但在3年隨訪時可見到輕度的療效[26]。在獨立試驗和行業贊助的試驗間可見到輕度的效應量差異（尤其是高質量研究）。改善疼痛的效應量則變為：0.17（0.05，0.28）[21]至0.47（0.23，0.72）[15]之間, 關節間隙狹窄降低率效應量ES=0.08（– 0.12，0.27）[26]。

3　氨基葡萄糖的不良反應

氨基葡萄糖的安全性較好，現有的臨床隨機試驗尚無嚴重或致死性不良反應的報道[20]，薈萃分析的研究結果也較為樂觀[21]。但有些潛在的不良反應仍需引起重視。首先，氨基葡萄糖是從貝殼類動物的甲殼素提取出來的，對貝殼類過敏的人可能會出現過敏反應[17，27]。其次，GS是一種鹽類復合物，含有氯化鈉[27]，常規服用GS后鹽分的攝入量可達日常需要量的30%[4]，可能增加老年人高血壓、缺血性心肌病、心力衰竭等心血管事件風險[17，27]。此外，有文獻報道氨基葡萄糖可影響糖代謝導致胰島素抵抗[28-29]。但一項由氨基葡萄糖制造商資助的研究并不認同該觀點，認為氨基葡萄糖在健康人群、糖尿病或糖耐量受損患者都是既不影響快速血糖水平也不影響糖代謝或者胰島素敏感性，而且與劑量無關[30]。需要注意的是，這種良好的安全性報道可能與氨基葡萄糖藥物試驗的治療時間不夠長有關，該結論的可靠性仍需經過嚴格設計的藥物試驗來證實。

4　關于GS臨床療效的爭議與討論

4.1爭議的來源

目前，大多數氨基葡萄糖相關的藥物試驗報道的結論都是陰性的，其在OA治療中的真實效益也引起了廣泛爭議。導致這種爭議的可能原因包括：1）劑型不同。在北美地區，GS和GH都是作為食品補充劑銷售。在大多數歐洲國家氨基葡萄糖是作為藥品銷售。因此，歐洲地區的氨基葡萄糖的制造和市場銷售能被更緊密地監控。而在北美地區，氨基葡萄糖的質量差異很大[31]。有研究認為高質量的GS（制藥廠生產）對膝OA治療有效，但OTC劑型的GS質量欠佳，療效不確切[32]。2）用法不同。大多數結果為陰性的試驗用法用量是500 mg，tid[19]，而陽性結果試驗的用法用量多為1500 mg，qd[16-17，33]。3）合并用藥的影響。GAIT試驗結果顯示GS與CS的聯合用藥療效優于單藥治療[21]。4）安慰劑效應。大多數試驗的安慰劑效應在30%左右[33]，但GAIT試驗的安慰劑效應高達60.1%。5）研究背景不同。不同試驗的研究背景尤其是資金來源有可能與試驗效應相關。Wandel等[21]認為行業獨立試驗的治療效應低于商業資金資助的試驗（P=0.02）。6）試驗設計。報道氨基葡萄糖對關節疼痛具有明顯療效的研究存在一定的缺陷，如試驗設計不夠合理、樣本量太小等[34-35]。但是，大樣本的試驗得出的結論幾乎都是輕度療效或無效[5，19]。

4.2成本與獲益

許多臨床醫師在使用氨基葡萄糖時都考慮到了成本-效益比問題，這也是研究者最關注的問題之一。Black等[36]認為GS的成本-效益比取決于生活質量改善的程度。加用GS后每個質量調整壽命年增加的花費為21 335歐元。如果將質量調整壽命年的閾值設為20 000歐元/年，GS比現有治療手段更有效的可能性是43%。如果將其調整為30 000歐元/年，則可能性上升到73%。但是與其它非藥物治療手段（如鍛煉、減肥、患者教育）相比，氨基葡萄糖并不具有優勢，尤其是考慮到經濟負擔問題。2008年Bruyere等[37]通過隨訪兩項安慰劑-對照試驗[16-17]的入組患者8年后行膝關節置換術的情況發現：相比PB組患者而言，GS組患者行膝關節置換術的相對危險度為0.43（0.20，0.92），下降了57%。另外，其中101例患者隨訪前一年的后續治療費用分析結果顯示GS組和PB組患者的OA治療費用分別為：292歐元/年，605歐元/年（P=0.024）。從該研究的結論來看，GS的經濟效益比，尤其是降低手術率的效果是不容忽視的。

4.3討論

盡管現有的循證醫學證據可能不足以支持氨基葡萄糖的應用，但從各種文獻報道的結論來看，高質量的試驗設計越來越重要。目前，因為評估手段不一致、試驗設計質量參差不齊，難以評估氨基葡萄糖的實際作用。因此，我們需要設計出更科學、更合理的臨床藥物試驗。只有保證了試驗設計的科學性、合理性，才能更好的解答相關問題[5]。

雖然現有的研究對氨基葡萄糖的療效仍存在爭議，但在臨床實踐過程中，我們發現部分患者堅信他們從氨基葡萄糖的治療中獲益。Krogsb?ll等[38]研究提示，認為獲益的患者也許是因為疾病的自然病程到了一定階段后自發緩解或者因為安慰劑效應所致。不可否認的是，這種獲益可能確實存在，只是尚未被完全證實。然而現有的研究證實氨基葡萄糖的安全性很好。從實用主義的角度出發，只要患者能夠感到獲益且身體不受傷害，我們都應該考慮繼續應用。此外，現有的改善OA病情的藥物試驗都是在關節結構破壞已經很嚴重的患者中進行的。氨基葡萄糖在這種炎癥晚期的作用可能不足以抑制病情進展。如果我們在關節結構尚未達到不可逆轉的破壞前進行干預，效果可能更好。不過，我們必須先確定OA這種疾病的早期特征，并針對性的采取一系列的干預措施。也許，在不久的將來，通過嚴格的試驗設計我們會發現氨基葡萄糖在OA早期階段的應用前景。

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·文獻計量學·

收稿日期：（2015-01-22 修回日期：2015-05-05）

[作者簡介]文瓊芳，男，醫師，主要從事風濕病方面的工作。E-mail：mgwind@163.com

[通信作者]黃烽，男，主任醫師，主要從事風濕病方面的工作。E-mail：fankfhuang@126.com

[基金項目]國家科技部支撐計劃課題（2014BAI07B05）

[中圖分類號]R97

[文獻標識碼]A

[文章編號]1672 – 8157(2015)04 – 0246 – 05