腦出血后遲發(fā)性腦水腫的臨床特點及機制

腦出血后遲發(fā)性腦水腫的臨床特點及機制

付培平張東璞

新鄉(xiāng)醫(yī)學院附屬人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科新鄉(xiāng)453000

【摘要】目的分析腦出血后遲發(fā)性腦水腫的臨床特點并探討其發(fā)生機制。方法回顧分析35例腦出血遲發(fā)性腦水腫患者的臨床資料，探討其血腫部位、出血量、影像學及應對措施，并分析其發(fā)生原因、機制。結果所有患者按腦出血常規(guī)治療，病情有所好轉(zhuǎn)，但在病程10～18 d患者中樞神經(jīng)缺失癥狀加重，持續(xù)時間2～4周，聯(lián)合使用脫水劑，并延長使用時間，12例中樞神經(jīng)缺失癥狀減輕，15例無變化，5例呈植物狀態(tài)，3例死亡。影像學結果示灶周水腫體積均比腦水腫高峰期大。結論遲發(fā)性腦水腫可發(fā)生于各型腦出血，持續(xù)時間長，脫水治療不是治療遲發(fā)性腦水腫絕對有效的方法。

【關鍵詞】腦出血；遲發(fā)性腦水腫；臨床特點；機制

【中圖分類號】R743.34

腦出血(ICH)是神經(jīng)內(nèi)科的急危重癥，由于血腫的占位及壓迫效應，產(chǎn)生腦細胞缺血水腫，通常腦出血水腫發(fā)生在出血后24～72 h，出血后3 d～1周達到高峰，持續(xù)2周左右腦水腫逐漸減輕甚至消失。但在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)有些腦出血患者2周后中樞神經(jīng)缺失癥狀進一步加重，影像學示血腫周圍的水腫面積進一步增大，其發(fā)生的機制未完全闡明。本文探討腦出血后遲發(fā)性腦水腫的臨床特點和發(fā)生機制，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料我院神經(jīng)內(nèi)科2010-12—2012-05收治腦出血遲發(fā)性腦水腫者35例，男23例，女12例；年齡14～85歲，平均49.5歲。其中有特發(fā)性血小板減少性紫癜病史1例，入院時血小板水平20×109/L；有血管淀粉樣變病史2例，腦梗死溶栓后腦出血2例，糖尿病史5例，高血壓史18例，高血壓病合并糖尿病5例。35例患者均急性起病，發(fā)病24 h內(nèi)入院，主要癥狀為不同程度的意識障礙、肢體運動、感覺障礙，共濟運動失調(diào)。并發(fā)急性肺水腫者9例，上消化道出血者8例，并發(fā)重癥肺炎呈氣管切開、呼吸機輔助呼吸者2例。

1.2影像學結果35例腦出血患者入院后均急查頭顱CT，出血部位：基底節(jié)區(qū)15例，丘腦5例，額葉、顳葉、枕葉出血共7例，小腦出血6例，腦干出血2例，其中2個部位同時出血5例；破入腦室8例，中線移位、腦室受壓者10例；按多田氏公式計算出血量，10～30 mL 13例，>30～60 mL 14例，>60～90 mL 5例，>90～110 mL 3例。在病程10～18 d出現(xiàn)遲發(fā)性腦水腫者復查頭顱CT示：20例原血腫已部分吸收，但在血腫周圍出現(xiàn)較大范圍低密度區(qū)，邊界不清，其中5例出現(xiàn)同側腦室受壓，中線結構明顯移位，出現(xiàn)指樣癥；8例血腫無明顯吸收，血腫周圍水腫面積擴大近1倍；7例行頭顱MRI+MRA示血腫部分吸收，灶周水腫較前明顯擴大，腦動脈呈粥樣硬化改變，微小動脈瘤形成，其中2例加做磁敏感成像結果示血管呈淀粉樣變及灶周大面積水腫帶，占位效應不明顯。其中5例在病程1個月后再次復查頭顱CT示血腫吸收干凈，出現(xiàn)大面積低密度水腫區(qū)。

1.3治療措施及結果除1例特發(fā)性血小板減少性紫癜腦出血患者按療程予升血小板、止血治療、2例腦梗死溶栓后腦出血予短期止血治療外，余均按腦出血常規(guī)治療，大腦半球出血量30 mL和小腦出血10 mL以上者，予微創(chuàng)顱內(nèi)血腫碎吸術10例，行側腦室穿孔引流術5例；經(jīng)綜合治療，所有患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺失癥狀好轉(zhuǎn)，病情趨于平穩(wěn)，但在病程2周左右出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺失癥狀加重，復查頭顱CT或MRI結果示遲發(fā)性腦水腫者，聯(lián)合應用甘露醇、甘油果糖、七葉皂苷鈉脫水治療，加用白蛋白或血漿膠體及利尿劑治療，并同時予穩(wěn)定血壓、腦細胞營養(yǎng)劑、抗自由基、維持水電解質(zhì)平衡及支持營養(yǎng)、防止并發(fā)癥等綜合治療2～4周，據(jù)臨床癥狀好轉(zhuǎn)逐漸減量停用脫水劑，中晚期予活血化瘀類藥物改善微循環(huán)并配合康復理療及功能鍛煉，12例患者病情好轉(zhuǎn)，生活能自理；15例患者中樞神經(jīng)缺失癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，生命體征穩(wěn)定，5例病情加重，呈昏迷、氣管切開、鼻飼狀態(tài)，處于植物狀態(tài)；3例因腦疝搶救無效死亡。

2討論

腦出血后血腫周圍水腫的發(fā)生是由于血腫的占位效應、壓迫效應致腦細胞缺血、血腦屏障的破壞，以及血腫形成后釋放的某種活性物質(zhì)或血液本身成分的釋放所致，但這些因素所致的腦水腫，多在病后3～6 h開始形成，3～5 d達到高峰，2周后逐漸消退。本組患者在常規(guī)治療病情平穩(wěn)后再次出現(xiàn)加重，影像學結果提示：患者加重的原因并非是再次腦出血或血腫本身擴大所致，而是血腫周圍體積擴大所致。

本組所有腦出血患者中，出現(xiàn)遲發(fā)性腦水腫者只占少數(shù)一部分，出血量<30 mL者出現(xiàn)遲發(fā)性腦水腫的幾率較低，出血量>30 mL者，無論是什么原因?qū)е碌哪X出血，內(nèi)科保守治療或手術治療均較易出現(xiàn)遲發(fā)性腦水腫。這是因為腦出血后血腫的占位壓迫效應，血腫周圍組織和血管受壓收縮，使周圍腦組織嚴重缺血缺氧所致。腦出血病人病情2周后血液液化吸收后對周圍腦組織的壓迫減輕，周圍缺血的腦組織出現(xiàn)再灌注，產(chǎn)生類似于腦梗塞后的再灌注損傷，引發(fā)大量自由基產(chǎn)生，以及細胞內(nèi)鈣離子超載的發(fā)生。有研究表明，細胞內(nèi)鈣離子超載的發(fā)生，是導致細胞死亡的最后通道，細胞內(nèi)鈣離子超載不僅引起神經(jīng)細胞蛋白質(zhì)和磷脂代謝紊亂，導致嚴重的細胞毒性水腫，而且也是引起腦血管痙攣、血腦屏障通透性增加，從而使血管源性腦水腫加劇的重要因素。腦和腦血管分布有富含降鈣素基因相關肽(caleitonin generelated peptide CGRP)的神經(jīng)纖維，是一種含有37個氨基酸殘基的神經(jīng)肽，可直接作用于CGRP特異性受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，使細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度升高，進而促進鈣離子從胞漿攝入至細胞內(nèi)的膜結構中及Ca2+向細胞外流動，同時阻斷了鈣離子向細胞內(nèi)流動，引起細胞內(nèi)鈣離子濃度下降，最終依次導致鈣調(diào)蛋白形成、肌球蛋白輕鏈激酶、肌動球蛋白的ATP酶激活障礙，產(chǎn)生擴血管效應，還具有拮抗內(nèi)皮素、減輕缺血損傷引起的腦水腫、抑制血漿和腦組織脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛升高的作用。若能在腦出血早期抑制鈣離子內(nèi)流并防止CGRP活性下降，誘導該酶恢復活性，可能是治療腦水腫的可行途徑。

從本組影像學結果看：腦出血血腫分布在多個部位，以基底節(jié)區(qū)居多，丘腦、腦葉次之，小腦、腦干相對較少；在基底節(jié)區(qū)出血病人中，出血易破入腦室，這與基底節(jié)與腦室比鄰的解剖位置有關。無論在那個部位出血，采用手術治療或內(nèi)科治療，在病程2周～1個月間，患者病情加重或中樞神經(jīng)缺失癥狀無好轉(zhuǎn)，均出現(xiàn)血腫周圍大面積低密度水腫灶，而不是再出血或血腫擴大。這是由于腦出血后血腫內(nèi)脫氧血紅蛋白和高氧血紅蛋白及含鐵血紅素等順磁性物質(zhì)的存在，導致局部磁場不勻。Carhuapoma等[1]和李澄[2]對14 d左右出現(xiàn)的腦水腫進行磁共振波譜分析(MRS)檢查結果示，此時血腫已逐步吸收，在血腫周圍1 cm處均可獲得滿意譜線，血腫周圍水腫區(qū)N-乙酰天門冬氨酸/肌酸(NAA/Cr)較7 d時顯著降低；提示神經(jīng)元損傷和壞死，與組織學觀察到水腫區(qū)域不同程度壞死和凋亡相符。Kobayasli[3]等報道，腦出血周圍區(qū)域NAA/Cr持續(xù)下降，在48 h和2周，NAA/Cr與血腫體積呈負相關，同時 NAA/Cr這種動態(tài)變化與患者的臨床轉(zhuǎn)歸相一致，并檢測到了明顯的乳酸(Lac)峰，Lac峰的形成是由于腦血腫周 圍水腫區(qū)組織缺血，發(fā)生細胞毒性水腫和組織代謝變化，細胞氧供減少引起糖酵解增強，組織內(nèi)Lac水平升高。遲發(fā)性腦出血后水腫區(qū) Lac峰的檢出表明，水腫區(qū)存在代謝異常，提示水腫區(qū)域局部缺血。這些研究結果說明，遲發(fā)性腦水腫是中樞神經(jīng)缺失癥狀進一步加重的原因。

本文結果顯示，遲發(fā)性腦水腫患者在常規(guī)治療的同時，聯(lián)合使用脫水劑如甘露醇、甘油果糖、七葉皂苷鈉、白蛋白及利尿劑等，部分患者仍不能收到理想效果。這是由于腦出血后血腦屏障遭到破壞，甘露醇會通過破壞的血腦屏障進入腦組織，而甘露醇是通過滲透性脫水降低腦組織中水含量，但不被腦組織代謝，所以隨著甘露醇的不斷滲出，其在腦組織內(nèi)的不斷沉積、滯留，造成腦組織內(nèi)滲透壓不斷增高引起水腫。冀瑞俊、賈建平[4]等認為，甘露醇通過吞噬細胞的吞噬作用而逐漸、緩慢地被清除，水腫消退速度較慢、持續(xù)時間較長，呈現(xiàn)出與血腫吸收不一致的臨床轉(zhuǎn)歸過程，即出現(xiàn)遲發(fā)性腦水腫。張劍宇等[5]對遲發(fā)性腦水腫患者進行磁共振波譜分析，檢測到了甘露醇峰的存在，提示腦出血患者出血區(qū)域的血腦屏障破壞，可用甘露醇峰的存在與否判斷血腦屏障的完整性，以監(jiān)測臨床甘露醇的使用。另一方面，顱內(nèi)血腫或血液本身物質(zhì)釋放，如凝血酶、血紅蛋白、補體等透過血腦屏障造成遲發(fā)性腦水腫。研究表明：凝血酶具有神經(jīng)毒性介質(zhì)的所有三大特征：(1)凝血酶對腦是一種毒性物質(zhì)，將其注入基底節(jié)后能引起腦水腫；(2)在血凝塊中，凝血酶原轉(zhuǎn)化成凝血酶的量與血腫周圍組織水腫程度一致；(3)凝血酶的特異性抑制劑能明顯減輕ICH后腦水腫的形成。研究發(fā)現(xiàn)：(1)血紅蛋白(HB)有明顯的神經(jīng)毒性作用；(2)紅細胞引起遲發(fā)性腦水腫的原因可能是紅細胞逐漸破壞釋放的HB達到中毒水平才引起明顯腦水腫；(3)HB可能是血腦屏障(BBB)通透性升高的一個誘因。ICH后,血腫內(nèi)大量的Hb從紅細胞內(nèi)釋放出來,Hb很快分解為血紅素,血紅素在HO-1的作用下分解為膽綠血紅素、CO和鐵,膽綠血紅素和鐵都可造成腦組織的嚴重水腫[6]。近年來研究表明，紅細胞的大量溶解與補體系統(tǒng)的激活有關，補體系統(tǒng)激活后形成膜攻擊復合體(membrane，attack,complex,MAC)，MAC攻擊紅細胞膜，造成紅細胞膜破裂和HB漏出而促成血腫周圍組織水腫。Xi[7]等研究發(fā)現(xiàn)，腦出血導致BBB受損；激活后的補體與血管內(nèi)皮細胞上的受體結合能改變BBB的通透性，使IgG和其他血漿大分子物質(zhì)進入腦組織，引起腦組織的免疫反應。隨著對補體系統(tǒng)研究的不斷深人，補體抑制劑的神經(jīng)保護作用日益受到重視，這也為今后臨床控制1cH后水腫的形成和進展提供了新的方法。但這些方法還僅僅處在實驗階段，具體效果還有待進一步研究。

綜上所述，無論從出血部位、出血量多少、影像學結果及治療過程，均揭示了遲發(fā)性腦水腫的臨床特征是腦出血患者中樞神經(jīng)缺失癥狀明顯好轉(zhuǎn)后再次出現(xiàn)臨床惡化的特征，主要發(fā)病機制是血腫吸收后周圍腦組織再灌注損傷、細胞內(nèi)鈣離子超載，水腫區(qū)神經(jīng)元缺血壞死，血腫本身物質(zhì)釋放如凝血酶、血紅蛋白、補體等易透過BBB致代謝異常，長期應用滲透性脫水劑致BBB破壞等方面。針對以上發(fā)病機制，脫水治療在顱內(nèi)壓平穩(wěn)的情況下盡可能使用膠體脫水，應用鈣離子拮抗劑，防止降鈣素基因相關肽活性下降，并應用凝血酶及補體抑制劑，則受損的神經(jīng)細胞可望得到恢復。

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(收稿2014-12-03)