多發性骨髓瘤中樞神經系統浸潤2例并文獻復習

馬鴻雁 楊霄鵬

鄭州大學第二附屬醫院 1）血液內科 2）神經內科 鄭州 450014

多發性骨髓瘤是一種B 細胞惡性克隆性疾病，可產生 一系列代謝紊亂，包括高鈣血癥、尿毒癥、高黏滯綜合征和淀粉樣變性，還可以出現一些神經系統癥狀，如周圍神經病變、脊神經根病變、代謝性腦病等。中樞神經系統浸潤是多發性骨髓瘤非常少見的一種并發癥。我們收集2例2010—2013間診斷明確的多發性骨髓瘤并發中樞神經系統浸潤的病例，并結合文獻復習，對其臨床診斷及治療進行初步總結與探討。

1 臨床資料

病例1，男，48歲，此次入院前14 個月前因腰椎壓縮性骨折并球蛋白異常增高行骨髓細胞學檢查及血清蛋白電泳、免疫固定電泳確診為多發性骨髓瘤，IgG 型，ISS分期Ⅱ期A組。因經濟原因不能承擔硼替唑咪費用，先后給予VAD＋沙利度胺治療6個療程，骨痛緩解，骨髓漿細胞比例正常，免疫球蛋白定量正常，M 蛋白未轉陰，因經濟原因自行中止治療。8個月前患者出現發熱，胡言亂語，當地行頭顱MRI檢查診斷為病毒性腦膜炎，給予抗病毒治療2周體溫正常，意識障礙無好轉，轉至我院。檢查：嗜睡狀態，可喚醒，答非所問，雙側瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，四肢肌力正常，肌張力增高，雙側病理征陰性，免疫球蛋白增高（IgG40g／L）。骨髓細胞學檢查：異常漿細胞占48．0%。頭顱MRI提示顳葉局灶性密度不均影；腰椎穿刺腦脊液甩片發現異常漿細胞，提示病情復發并中樞神經系統浸潤，給予VAD 方案化療一療程并阿糖胞苷、甲氨喋呤、地塞米松三聯鞘注3次意識狀態有所好轉，因經濟原因家屬放棄進一步治療出院。患者從診斷多發性骨髓瘤到出現神經系統癥狀體征，診斷中樞神經系統浸潤6個月，隨訪6個月患者死亡。

病例2，女，56歲，此次入院前1個月無誘因腰痛，當地CT 提示胸腰椎多發壓縮性骨折，壓迫脊神經根明顯，急轉我院骨科行胸椎解壓并水泥內固定術，術前檢查發現免疫球蛋白異常增高疑診多發性骨髓瘤，術后拆線即轉至血液科，檢查：神志清，精神差，頸軟無抵抗，四肢肌力V 級，肌張力正常，雙側巴氏征陰性。骨髓細胞學檢查及血清蛋白電泳、免疫固定電泳檢查確診為多發性骨髓瘤IgG 型，ISS分期Ⅲ期A 組。給予VAD＋沙利度胺治療第3 天，患者精神食欲明顯好轉，突然出現抽搐，神經內科會診考慮為癲癇發作，追問病史既往無癲癇病史，給予鎮靜藥物應用。漿細胞提示并發中樞神經系統浸潤，建議行三聯鞘注，家屬因經濟原因放棄進一步治療，自行出院。患者從診斷多發性骨髓瘤到出現神經系統癥狀體征，診斷中樞神經系統浸潤3周，隨訪1個月患者于家中頻繁抽搐并發熱死亡。

2 討論

惡性腫瘤多發浸潤轉移較常見，多發性骨髓瘤中骨髓瘤細胞通常局限于骨髓，并發髓外侵犯并不常見，臨床上髓外病變多見于孤立性漿細胞瘤，受累部位通常為鼻咽部、喉及上呼吸道［1］，而中樞神經系統的浸潤更為少見。來自Arkansas大學醫學中心的報告顯示，過去13a里該中心診斷的2 000例多發性骨髓瘤中有23例為軟腦膜多發性骨髓瘤，患病率為1．1%［2］，該患病率明顯低于其他血液系統腫瘤的中樞侵犯的患病率；何妙俠等［3］報道了3例神經系統髓外漿細胞瘤，其中2例臨床早期表現為大腦占位病變，術后病理證實為漿細胞瘤生長，因而可以肯定，漿細胞瘤與其他腫瘤一樣具有遷移及種植生長的特點，臨床報道較少可能與影像學無特殊表現，臨床重視不夠，臨床檢查較少或病理取檢率低有關。目前，多發性骨髓瘤伴中樞神經系統浸潤的機制尚不清楚，有研究者［4］認為骨髓漿細胞瘤侵犯CNS可能有2 種途徑，一是通過血液播散，二是由毗鄰的顱骨漿細胞瘤直接蔓延至中樞神經系統，且以前者多見。

文獻復習顯示，多發性骨髓瘤發生CNS浸潤時，多有腦脊液異常，表現為腦脊液壓力增加，蛋白升高，腦脊液中乳酸脫氫酶水平升高，并可以找到形態異常的漿細胞。多數患者第1次腦脊液檢查即可確診，故腦脊液檢查發現異常漿細胞可以作為診斷MM 中樞神經系統浸潤的依據之一。本組2例患者腦脊液蛋白濃度均高于正常值，均發現異常漿細胞，依此確診。隨著流式免疫學分型技術普及，亦可以行腦脊液流式免疫學分型檢查以提高檢測靈敏度，避免人工甩片陽性率低缺點。影像學檢查也是MM 中樞神經系統浸潤的重要診斷依據。CNS浸潤時MRI特征性表現包括軟腦膜彌漫性或局灶性強化；軟脊髓膜強化等，本組例1當地頭顱MRI忽略了多發性骨髓瘤原發病診為病毒性腦膜炎應與此表現有關。但影像學檢查僅能提供參考依據，臨床確診必須依靠腦脊液發現異常漿細胞或手術病理證實。

Fassas等［5］報道25例中樞神經系統受累的多發性骨髓瘤，從CNS受累到死亡的平均時間只有3個月（4d～25個月）。國內報道顯示，CNS受累的多發性骨髓瘤患者中位隨訪時間為5個月，從CNS受累至死亡的中位時間為4個月，與國外結果基本一致。均提示并發CNS受累的多發性骨髓瘤患者預后極差。鞘內注射及局部放療可能暫時緩解癥狀，對病情進展無明顯改善；新的靶向治療藥物沙利度胺及硼替佐米對常規化療耐藥的MM 仍可取得1／3左右的反應率［6］，但Rosinol［7］等的研究結果表明并發CNS浸潤的MM 對沙利度胺單藥無效，對包含了硼替唑米的化療方案亦不能阻斷病情進展，在實體瘤治療的研究中發現，蛋白酶體抑制劑幾乎不能通過血腦屏障。提示CNS受累的MM 預后不良，無論采用放射治療、鞘內化療、聯合化療、新的靶向治療、大劑量化療加自體干細胞移植支持及手術均難以奏效。本組2例患者因經濟原因均未應用硼替唑米化療，且證實為多發性骨髓瘤中樞神經系統浸潤后即放棄治療，未能進一步提供相關臨床治療資料。

總之，MM 并發CNS 侵犯是一少見并發癥，出現CNS受累往往同時或先后伴其他多部位漿細胞瘤。并發CNS受累的MM 患者預后極差，臨床上尚缺乏有效的治療手段。

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［5］Fassas AB，Ward S，Muwalla F，et al．Myeloma of the central nervous system：strong association with unfavorable chromosomal abnormalities and other high-risk disease features［J］．Leuk Lymphoma，2004，45（2）：291-300．

［6］Leifer D，Grabowskl T，Simonian N，et al．Leptomeningeal myelomatosis presenting with mental status changes and other neurologic findings［J］．Cancer，1992，70（7）：1 899-1 904．

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