重癥腸道病毒71型感染手足口病研究進展

郭靖

（武漢生物制品研究所有限責任公司病毒性疫苗研究室，湖北 武漢 430060）

重癥腸道病毒71型感染手足口病研究進展

郭靖

（武漢生物制品研究所有限責任公司病毒性疫苗研究室，湖北 武漢 430060）

常見的手足口病由重癥腸道病毒71型引起，并在世界范圍內流行。為了更加科學地認識腸道病毒71型與手足口病的關系，該文就重癥腸道病毒71型引起的手足口病的病原學、發病機制、臨床癥狀、流行病學、預防與診治等方面的研究進展進行了綜述。

腸道病毒71型；手足口??；病原學；臨床表現；預防；治療；進展

手足口病 (hand-foot-mouth disease，HFMD)是由多種腸道病毒引起的傳染疾病，其中由柯薩奇病毒A16型(CA16)和腸道病毒71型(EV71)引起的占很大比例[1]，臨床主要表現為無癥狀感染、發熱以及手、足、口腔等部位的皮疹或皰疹。少數重癥患者（尤其是小于3歲者）病情進展迅速，在發病1～5 d出現腦膜炎、腦炎（以腦干腦炎最兇險）、腦脊髓炎等；極少數患者病情危重，可致死亡，存活者多有后遺癥。1957年新西蘭首次報道手足口病，1958年在加拿大兒童體內和咽拭標本中分離出柯薩奇病毒，1959年該病被命名為手足口病。1974年，研究人員首次在美國加利福尼亞州患有中樞神經系統疾病的嬰兒糞便中分離到EV71。從此，由 EV71引起的手足口病在全世界流行。近幾年來，EV71的流行在亞洲呈上升趨勢[2]。自2009年以來，中國每年統計的手足口病發病人數超過100萬，居丙類傳染病之首（中國疾病控制中心數據）。2008年至2009年，感染EV71病毒的手足口病患者重癥率超過 80%，死亡率超過90%[3-4]?，F就重癥腸道病毒 71型引起的手足口病的病原學、發病機制、流行病學、臨床癥狀、預防與診治以及需要解決的問題等方面進行介紹。

1 病毒基因結構及病原學特征

EV71屬于小RNA病毒科屬，為二十面體立體對稱的球形結構，無包膜和突起，病毒由外層的衣殼和 RNA核心構成，直徑24～30 nm，核酸為單股正鏈RNA。病毒粒子的衣殼由60個亞單位構成，后者又是由4種衣殼蛋白(VP1～VP4)拼裝成的五聚體樣結構[3]。VP1，VP2和VP3裸露于病毒顆粒的表面，而VP4則包埋在病毒顆粒衣殼內側并與RNA核心緊密連接，因而病毒的抗原決定簇基本上位于VP1～VP3?；蚪M為長約7．4 kb的單正鏈RNA分子，其5′末端與病毒的VPg蛋白共價結合，形成非帽子結構的5′末端，病毒基因組從5′端到3′端分別為5′端非編碼區、蛋白編碼區和3′端非編碼區。病毒的復制在細胞質內完成，在復制過程中，基因組RNA可作為模板，用于轉錄產生負鏈RNA分子，再以負鏈RNA為模板合成子代RNA；基因組復制完成后，病毒在細胞內完成子代病毒的裝配并以裂解的方式釋放到細胞外。

EV71病毒耐熱、耐酸，適合在燥熱、潮濕的環境下生存與傳播；對乙醚、去氯膽酸鹽等不敏感，醫用乙醇和甲酚磺酸也不能將其殺滅；但對紫外線及干燥環境敏感，各種氧化劑(如高錳酸鉀、漂白粉等)、甲醛、碘酒可以殺滅病毒，在溫度50℃以上條件下可被迅速滅活，在外環境中病毒可長期存活。

2 發病機制

與其他腸道病毒類似，EV71具有高度的嗜神經性，其感染除引起手足口病和皰疹性咽峽炎外，還可導致中樞神經系統疾病。因此，EV71被認為是繼脊髓灰質炎病毒后最值得重視的嗜神經性腸道病毒。EV71主要通過糞-口途徑侵入人體[5]，由咽部或腸道入侵，在局部黏膜或淋巴組織中繁殖并排出，引起局部癥狀；然后又侵入局部淋巴結，并進入血液循環導致第1次病毒血癥。病毒經血液循環侵入深部淋巴結、肝、脾、骨髓等處大量繁殖并由此進入血液循環，引起第2次病毒血癥。病毒隨血液循環進入全身器官，如中樞神經系統、心臟、肺、皮膚黏膜等主要的組織和器官處，繁殖并引起病變。大部分為隱性感染，并產生特異性抗體；少數因機體免疫力低下，病毒可進入血液產生病毒血癥，從而造成不同靶器官感染。當病毒累及中樞神經系統時，組織炎癥較神經毒性作用更加強烈，中樞神經系統小血管內皮最易受到損害，發生細胞融合、血管炎性變，血栓形成可能發生缺血和梗死[6]。

3 流行病學特點

自美國報道第1例由EV71引起的手足口病患者以來[7]，世界各地對EV71的報道持續不斷。EV71流行呈周期性，1970年至2010年，全球共報道20次EV71流行，在時間分布上呈現3個明顯的周期，流行周期約為10年。其中，有4次大的流行：1975年保加利亞、1978年匈牙利、1997年馬來西亞和1998年中國臺灣。十幾年來，手足口病在亞洲的流行有上升趨勢。2008年以來，新加坡報道手足口病感染者10 490例，較2007年增加75%，其中26%患者由 EV71感染引起。2008年，我國也發生了 EV71的流行，涉及20多個省市自治區，共檢出488 955例兒童感染，其中126例表現為腦干腦炎、神經源性肺水腫和肺衰竭等。2008年5月，衛生部將手足口病列為法定的丙類傳染病進行管理，并逐步完善手足口病上報制度。2009年，我國手足口病發病人數為1 166 131例，其中重癥13 810例，死亡353例。2008年，手足口病患者中有 54．4%感染 EV71，其中重癥患者占 81．6%，死亡95．3%；2009年，感染EV71的手足口病患者重癥和死亡比例分別為80．6%和92．8%[3-4]。手足口病流行無明顯的區域性，一年四季均可發病，發病高峰多出現在夏季，冬季較少，多為散發性。

患者和病毒攜帶者是手足口病的主要傳染源。在流行期間，最重要的傳染源是隱性感染和病毒攜帶者。人是人腸道病毒的惟一宿主，通常在發病后1周內傳染性最強。手足口病主要通過糞-口途徑傳播，其次是通過呼吸道飛沫傳播。絕大多數人群對EV71易感，但以隱性感染為主。大多數成年人曾獲得隱性感染，兒童感染率較高，尤其是5歲以下的兒童。

長期觀察與試驗發現，EV71是隨著環境、時間的改變不斷進化的病毒，進化過程中出現了很多的基因型和基因亞型，使得人們難以應付。根據VP1核苷酸序列的不同，EV71基因分為A，B，C 3個基因型[4]，A基因型僅1個，即EV71的原型株，B基因型分為B1～B5 5個基因亞型，C基因有C1～C5 5個基因亞型。這樣一來，EV71基因型的轉變更有利于病毒在人體內生存，有利于在人群中擴散。此外，病毒基因之間的重新組合也是導致手足口病難以控制的一個重要原因[8]。

4 臨床癥狀

感染EV71的手足口病患者主要是5歲以下的兒童，潛伏期多為2～10 d，平均3～5 d。普通病例發病比較快，發熱、口痛、厭食；口腔黏膜出現散在皰疹或潰瘍，在舌、頰黏膜及硬腭等部位較多，也會涉及到軟腭、牙齦、扁桃體和咽部等部位；手、足、臀部、臂部、腿部等部位出現斑丘疹，隨后轉化為皰疹。皰疹周圍可有炎性紅暈，皰內液體較少；手足部較多，掌背面均有；皮疹數少則幾個多則幾十個；消退后不留痕跡，無色素沉著。部分病例僅表現為皮疹或皰疹性咽峽炎。大多數患者在1周內痊愈，預后良好，不復發。

少數重癥病例（尤其是低于5歲者），病情發展迅猛，可于發病1～5 d內出現腦膜炎、腦炎（以腦干腦炎最兇險）、腦脊髓炎、肺水腫、循環障礙等，極少數患者病情嚴重，可能致死，存活的患者可有后遺癥[9-10]。

5 預防與治療

目前，臨床對EV71感染尚缺乏有效的抗炎抗病毒藥物，主要以對癥支持治療、加強護理和密切觀察病情變化為主。EV71引起的手足口病絕大多數為自限性疾病，沒有并發癥，預后一般良好，多在1周內痊愈，不復發。治療的原則主要是對癥處理，如給予抗病毒藥物利巴韋林、補充維生素等，發熱時予對癥處理；重癥患者可使用抗菌藥物，預防或治療可能再次復發的細菌感染。研究發現，使用免疫球蛋白可糾正EV71感染性腦炎患者的細胞因子異常，認為其對腦干腦炎有積極的治療作用[11]。牛乳鐵蛋白對人的兩種細胞系有防治EV71感染的作用[12]。米利酮能改善交感神經的調節作用，減少白細胞介素-13（IL-13）的產生，可以治療EV71感染引起的肺水腫[13]。靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)可以挽救EV71重癥患者的生命[14]。

預防EV71感染導致的手足口病，最有效的方法是疫苗免疫。由于手足口病會對全球兒童的身心健康造成巨大傷害，已經有3家企業生產的EV71滅活疫苗完成了Ⅲ期臨床試驗，試驗結果表明，EV71滅活疫苗具有良好的免疫保護性。Wu等[15]曾用3種 EV71病毒疫苗(VP1 DNA疫苗、福爾馬林滅活疫苗、VP1原核表達亞單位疫苗)對實驗母鼠進行免疫接種，通過比較新生小鼠對野生型EV71產生免疫的效果，發現3種疫苗都有一定的免疫保護效果，以福爾馬林滅活疫苗最優良。EV71的Vero細胞適應株具有弱毒、傳代穩定、高產率、強免疫原性等優點，是 EV71減毒活疫苗最理想的候選株[16]。盡管已有EV71滅活疫苗以及基因工程亞單位疫苗成功地用于實驗動物的報道，但目前尚無公認的可用于人體的有效疫苗，有待于進一步研究。

6 展望

關于EV71感染的手足口病的研究已取得了很大的進展，但仍有很多不足與缺陷。將來，需要從以下幾點進行著重研究：進一步研究EV71病原體，掌握其各個基因的功能，闡述發病機制，預防EV71病毒引起的疾病的擴散；繼續研究抗EV71的疫苗，研制適合人類使用的疫苗，如基因工程亞單位疫苗、減毒活疫苗、滅活疫苗；進一步完善 EV71感染的治療方法，特別是快速、有效、準確無誤、操作簡便的診斷方法；開展防控干預措施效果評價的相關研究，評價臨時停課、洗手等干預措施的效果，為制訂防控策略提供科學依據；針對 EV71流行的特點，制訂一整套行之有效的EV71預防與控制的方案與策略，建立比較完善的 EV71流行監測機制。

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Research Progress in Hand-Foot-M outh Disease Caused by Severe Enterovirus 71 Infection

Guo Jing
(Study Room of Viral Vaccine,Wuhan Research Institute of Biological Products Co．,Ltd．,Wuhan,Hubei,China 430060)

Common hand-foot-mouth disease is caused by the severe enterovirus 71,and is prevalent around the world．In order to more scientifically understand the relationship between enterovirus 71 and hand-foot-mouth disease,this paper conducts the detailed review on the research progress of the severe enterovirus 71 caused hand-foot-mouth disease in the aspects of the etiology,pathogenesis, clinical symptom,epidemiology,prevention and treatment．

enterovirus 71;hand-foot-mouth disease;etiology;clinical symptoms;prevention;treatment;review

R512.5；R978.7

A

1006-4931(2015)05-0004-03

郭靖（1986-），博士研究生，主要從事病毒性疫苗研究，（電子信箱）guojing38＠163．com。

2014-07-22)