2型糖尿病胰島素類似物應用策略

倪曉霞，鄭紹忠，葉麗娟，王慶芬

（中國人民解放軍第一七五醫院·廈門大學附屬東南醫院，福建 漳州 363000）

2型糖尿病胰島素類似物應用策略

倪曉霞，鄭紹忠，葉麗娟，王慶芬

（中國人民解放軍第一七五醫院·廈門大學附屬東南醫院，福建 漳州 363000）

目的 探討胰島素類似物治療2型糖尿病時應采取的適宜策略。方法 參考國內外相關文獻，結合各類胰島素類似物的結構特點與藥理作用特點等，提出關于各類胰島素類似物治療2型糖尿病的策略。結果 2型糖尿病應盡早啟用胰島素治療，并建立基礎胰島素階梯治療方案與個體治療策略；胰島素類似物應根據血糖檢測結果選用。結論 在2型糖尿病的治療過程中，胰島素類似物的應用廣泛、種類繁多，藥效與不良反應各不相同。因此，胰島素類似物治療糖尿病應采取適宜策略。

2型糖尿病；胰島素類似物；應用策略

我國2型糖尿病（T2DM）流行情況的演變軌跡顯示，1980年全國流行病調查時其患病率僅為0．67%，2002年已增至2．6%，其中城市和農村人口的發病率分別為4．5% 和1．8%；到2008 年11月，在全國糖尿病學術年會上公布的2007年全國流行病調查初步結果顯示，我國20歲或20歲以上人群中，T2DM患病率已激增至9．7%[1]。這些數據提示，我國T2DM患病率增長迅速，有可能將成為未來中國發病率最高的一類疾病，而其每年的醫療花費已經高達數千億美元。糖尿病所致醫療支出的迅猛增加，及其在整個醫療花費中所占比例的飛速增長均表明，糖尿病已經超出了單純的醫學范疇，上升為一個足以令各國政府和財政部門頭痛的經濟學問題。如何積極參與、宣教T2DM防治工作，應引起全社會的高度關注。

1 應用胰島素治療的重要性

T2DM患病率升高的最主要原因是生活方式的改變，包括控制高熱量食物的攝入、體力活動的減少等[2]。T2DM的病理過程，主要表現為胰島素抵抗和胰臟β細胞功能的逐漸喪失，確診時β細胞功能已喪失近50%。伴隨著疾病的發展過程，可引起各種嚴重的慢性并發癥，如T2DM性腎病、T2DM性眼部疾患、T2DM性神經病變、T2DM性心臟病及T2DM合并高血壓、高血脂癥等，并嚴重危害健康。

隨著胰島素抵抗發生，β細胞功能逐漸丟失，最終患者都需要接受胰島素治療，以達到血糖控制目標。我國糖尿病防治指南所推薦的理想血糖控制目標是糖化血紅蛋白（HbA1C）小于6．5%。翁建平教授等的研究納入382例新診斷T2DM患者，予以短期（2～5周）胰島素或口服降糖藥強化治療。該結果顯示，早期胰島素強化治療[持續皮下胰島素輸注（CSII）或每日多次胰島素注射（MDI）]可很快達標（達標率分別為97．1%和95．2%），1年時完全緩解率為51．1%和44．9%，以上指標均優于口服降糖藥組；治療后2～5周，急性胰島素反應部分恢復，穩態模型胰島素分泌指數顯著改善，穩態模型胰島素抵抗指數降低。該研究提示，早期胰島素強化治療可改善 β細胞功能[3]。祝方等[4]的研究表明，T2DM早期，通過胰島素強化治療可獲得血糖的控制，部分恢復血糖刺激的第一時相胰島素分泌，消除葡萄糖毒性作用，起到“挽救”殘存的胰島功能，帶來長期改善血糖控制的效益。

2 胰島素與胰島素類似物的特點

2．1 短效胰島素類似物

賴脯胰島素：是將人胰島素B鏈28位和29位的脯氨酸和賴氨酸互換而成，與人胰島素相比，其吸收率和清除率提高了2倍。

門冬胰島素：是將人胰島素B鏈28位的脯氨酸被門冬氨酸替換而成，其起效快、代謝快，可減少低血糖發生風險，藥代動力學和降糖效果方面與賴脯胰島素類似。

谷賴胰島素：是一新型速效胰島素類似物，與門冬胰島素、賴脯胰島素相比，起效更快，且應用于兒童和青少年患者的 HbA1C達標率更高。

2．2 長效胰島素類似物

甘精胰島素：是利用基因重組技術在人胰島素B鏈31位和32位各增加1個精氨酸以及在 A鏈的21位用甘氨酸取代門冬酰胺的長效胰島素類似物。這些改變使甘精胰島素等電點偏向中性pH，在皮下容易形成六聚體。其特點是藥物吸收穩定，作用緩慢，無明顯的血藥峰值出現，可較好地模擬正常生理性胰島素的分泌，從而產生預期的、有長效作用的、平穩、無峰值的血藥水平至少達24 h，低血糖發生率低，具有安全、有效、方便、治療依從性高等優點[5]。

地特胰島素：去掉了天然胰島素肽鏈上B鏈30位的蘇氨酸，通過酰化作用在B鏈29位賴氨酸上以共價鍵連接一個14C的肉豆蔻酸側鏈而形成。酰化的脂肪酸可穩定胰島素分子的自身聚集從而形成雙六聚體，進而延緩胰島素從皮下注射部位的吸收。由于在溶液及皮下注射部位形成六聚體、雙六聚體等需經解聚成二聚體或單體，才能通過毛細血管進入血液循環，以及在皮下組織與白蛋白形成的可逆性地特胰島素-蛋白復合物需經解離過程才能吸收入血，延長了吸收過程。地特胰島素每天注射1次，就能達到平緩、持久、24 h無峰值的血藥濃度[6]。

德谷胰島素：為新型超長效基礎胰島素，半衰期達25 h，持續作用超過42 h，呈超長效無峰的藥代動力學特征。德谷胰島素是通過去掉人胰島素B鏈30位的蘇氨酸，在B鏈29位上通過谷氨酸連接子連接了1個脂肪二酸側鏈獲得。以雙六聚體形式存在的德谷胰島素經皮下注射后，在注射部位迅速通過側鏈連接形成多六聚體鏈，成為了1個儲存庫；其后，隨著分子中鋅離子彌散，胰島素單體逐漸釋放入血，這就是德谷胰島素延長作用時間并獲得平坦藥代學曲線的主要機制。德谷胰島素具有平穩的藥效學曲線，日間變異度低。

2．3 預混胰島素

預混胰島素類似物由速效胰島素類似物和中／長效胰島素類似物經一定比例配制而成，如雙時相門冬胰島素類似物30(BIAsp 30)，因其可兼顧空腹及餐后血糖控制，使用靈活方便、安全性好，是T2DM治療較理想的選擇。現列舉雙時相（預混）賴脯胰島素25、雙時相（預混）門冬胰島素30如下。

雙時相（預混）賴脯胰島素25：其制劑含有25%賴脯胰島素，可以滿足餐時胰島素需求；另外含有75%的精蛋白鋅賴脯胰島素，可以滿足基礎胰島素需求。僅用一種胰島素制劑就可全面控制空腹及餐后血糖[7]。該制劑具有快速吸收、快速達峰和快速恢復等特點，可更好模擬生理性胰島素分泌，并可長期控制 HbA1C水平，顯著降低夜間嚴重低血糖風險，并具有可餐時注射的便捷性[8]。

雙時相（預混）門冬胰島素30：含30% 可溶性門冬胰島素和70%魚精蛋白鋅門冬胰島素。魚精蛋白結合的門冬胰島素釋放緩慢，其作用特點類似于中效人胰島素，作用時間長可替代基礎分泌。門冬胰島素30既模擬了第一時相胰島素分泌，又提供基礎胰島素分泌，具有起效快、峰值高、更接近生理胰島素分泌模式，使用方便等特點[9]。

3 胰島素類似物治療糖尿病的適宜策略

3．1 胰島素個體化治療策略[10]

個體化降糖方案需要考慮的主要因素有：患者的態度和治療期望、低血糖及其他不良反應的發生風險、T2DM病程、預期壽命、伴發疾病、是否已發生心血管并發癥、個人經濟狀況與公共衛生資源等。多數T2DM患者HbA1C目標應設定在7．0%以下；病程短、無心血管并發癥、預期壽命較長的患者在不發生低血糖的情況下，可考慮更為嚴格的血糖控制目標；有嚴重并發癥和嚴重低血糖史、預期壽命較短者可設定相對寬松的血糖控制目標。基礎胰島素依然穩居二線治療的地位，而“基礎-追加”方案是實現個體化治療的有效途徑。

盡早啟用胰島素治療是有效控糖的關鍵：Schernthaner等的研究[11]顯示，HbA1C水平每降低1%，T2DM患者周圍血管病變、心力衰竭、心肌梗死、微血管病變和任一糖尿病相關終點事件的相對風險分別降低43%，16%，14%，37%，21%。但我國近65% 的T2DM患者HbA1C不低于7．0%，未達到指南推薦的血糖控制目標[12]。無論糖代謝正常者還是 T2DM患者，積極恢復和重建T2DM早期胰島素分泌相，有助于減輕患者整體血糖波動水平。國內外臨床試驗表明，盡早啟用胰島素能夠及時逆轉和保護胰島β細胞的功能，對初診 T2DM患者進行胰島素強化治療，能夠改善β細胞功能，使病情部分緩解。對病程較長的T2DM患者，短期胰島素強化治療可減少胰島素用量，病情也可有一定程度的控制和改善。由于基礎-餐時胰島素類似物治療方案能更好地模擬生理性胰島素分泌，不僅可更精細地控制血糖，也能更好地減輕血糖波動。因此，在選擇基礎胰島素治療策略時，適時加用速效胰島素類似物受到越來越多專業人員的推崇。研究顯示[13]，對于未使用或已使用胰島素治療、血糖控制不佳的中國患者，啟用胰島素類似物門冬胰島素30、地特胰島素或門冬胰島素，其中使用比例最高（78%）的門冬胰島素 30治療 24周后，HbA1C、空腹血糖（FBG）和餐后血糖（PBG)均顯著降低，且低血糖發生率低、體重增加少，患者總體滿意度高。

基礎胰島素是胰島素起始治療的優先選擇：基礎胰島素通過提供晝夜相對穩定的胰島素水平，抑制夜間和兩餐間的肝糖輸出，兼顧FBG與PBG，從而實現全天有效的血糖控制。尤其是每日1次注射基礎胰島素類似物甘精胰島素后，胰島素的藥代動力學更平穩，有效控制高血糖的同時，其夜間低血糖的發生更少，安全性更大，患者依從性更佳。如德國人群數據庫回顧性隊列研究比較了基礎胰島素或NPH聯合口服降糖藥治療T2DM的長期有效性，結果顯示，經過5年甘精胰島素治療后，83%患者PBG控制良好，不需要接受強化治療，效果優于中效胰島素。Rosenstock 等[14]的研究也證實，與加用中效胰島素相比，加用基礎胰島素可顯著升高上述T2DM患者HbA1C達標率，且夜間低血糖風險更小。多項研究表明，口服降糖藥加用基礎胰島素是胰島素起始治療的優先選擇。

基礎胰島素階梯治療方案安全、精確、靈活、有效：在大多情況下，在口服降糖藥基礎上加用基礎胰島素是最優化的方案。對于FBG達標而HbA1C尚未達標的患者，比較簡單和靈活的胰島素方案是“基礎-追加”方案。首先，在全天餐后血糖最高的一餐之前追加注射餐時胰島素類似物；其次，可在餐后血糖第2高峰的餐前追加第2針；最后，可在餐后血糖升高最小的餐前追加第3針。餐時胰島素劑量可以根據進餐量靈活調整。大多數情況下，追加1次餐時速效胰島素即可有效實現血糖達標治療的目的，少部分患者才需要啟用每日追加2次甚至3次的治療方案。與預混胰島素方案相比，“基礎 -追加”方案能更安全地使FBG盡早達標，可更精細地控制血糖，低血糖發生率低，也能更好地減輕血糖波動，有效清除控糖障礙。總之，基礎以及“基礎-追加”方案符合生理模式，保證了安全、精確、靈活、有效的降糖原則，符合個體化降糖策略。“基礎起始-單餐追加-三餐強化”的治療模式是經典的胰島素階梯治療方案，保證了治療的安全性、精確性和靈活性。

3．2 根據血糖監測結果選用胰島素類似物

3．2．1 空腹和餐后血糖均明顯升高的情況

多數糖尿病患者既有FBG和PBG均明顯升高，這主要與患者餐時胰島素和基礎胰島素分泌均不足有關，臨床隨訪時須同時關注此兩項指標。血糖控制上可以選用基礎胰島素和餐時胰島素各占50%預混胰島素類似物。由于其獨特的劑型特點，注射次數少，且可以兼顧患者對于基礎和餐時胰島素的需求，使之成為胰島素起始治療的首選方案[15]。

3．2．2 FBG升高為主、PBG略高的情況

眾所周知，FBG升高與糖尿病慢性合并癥發生顯著相關。FBG是 HbA1C升高構成的主要成分，所以控制 FBG是糖尿病血糖控制的首要目標。預混胰島素劑型中應該選取基礎胰島素比例高餐時胰島素比例低的預混胰島素劑型，如門冬胰島素30和賴脯胰島素25等，或者選用長效胰島素類似物每晚注射1次即可，而不適合使用50R。

3．2．3 PBG升高為主、FBG略高的情況

PBG是β細胞功能受損，尤其是早相胰島素分泌缺失的重要表現，對血糖達標及患者的遠期轉歸都具有重要影響。對血糖達標而言，當HbA1C水平越接近目標值時，PBG對高血糖的貢獻也越大[16]。PBG的控制對于中國T2DM來說似乎尤為重要，其主要原因是中國T2DM患者胰島β細胞功能的分泌缺陷更顯著，并與飲食結構多以碳水化合物為主有關。此類患者選擇50／50的預混比例的預混胰島素類似物方案(如優泌樂50)，控制血糖的效果更理想，夜間低血糖發生比率低，且日內血糖波動明顯減少。在模擬生理性胰島素分泌和降低低血糖風險方面，胰島素類似物優于人胰島素，吸收更快、達峰更快，在使用便利性及餐后血糖控制方面均優于預混人胰島素[17]。

3．2．4 夜間血糖明顯升高的情況

對于夜間血糖升高和空腹血糖升高的患者，需要排除“Smoogy效應”或其他原因。夜間血糖升高后將直接導致空腹血糖的進一步升高，故將夜間血糖控制在平穩的水平對于糖尿病患者血糖的控制非常重要。選擇晚餐前1次基礎胰島素比例略高的預混胰島素注射，是對于夜間血糖升高明顯的患者的最佳選擇。

4 結語

預混胰島素類似物由于其獨特的餐時胰島素和基礎胰島素配比的不同，可以根據血糖的實際情況選用不同配比的劑型，既達到對于餐后血糖的控制，又兼顧基礎血糖的控制，而且因為劑型的特殊，減少了注射次數，使之成為簡單方便的大眾選擇。大量的臨床研究已證實，預混胰島素類似物在血糖控制方面的有效性，不僅適用于空腹和餐后血糖均明顯升高的患者，而且適用于主要以空腹血糖升高或者以餐后血糖升高為主的患者。在中國使用胰島素類似物治療的T2DM患者中，70%以上都在使用預混胰島素[18]。

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R969.3；R977.1+5

A

1006-4931(2015)05-0041-03

倪曉霞（1987-），女，藥師，主要從事藥物質量控制工作；鄭紹忠（1951-），男，副主任藥師，主要從事中藥制劑質量控制與制劑質量標準制訂工作，本文通訊作者，（電子信箱）lanxueweini＠163．com。

2014-03-12；

2014-06-28)