后循環缺血性卒中與認知障礙相關性研究

阮 婕，計仁杰，魏 果，周 瓊，沈和平，孟繁霞，袁懷武，羅本燕

在卒中致殘癥狀中，認知障礙的發生率可達40.7%[1]。目前后循環卒中引起的認知障礙臨床上較常見，James等[2]發現后循環卒中后患者認知功能呈惡化趨勢。Pedro等[3]報道10例雙側丘腦缺血性卒中患者存在記憶、計算、執行等多項認知障礙。然而既往研究中很少將幕下腦組織，如延髓、腦橋、中腦、小腦納入研究范圍內，而臨床研究中發現腦干、小腦等病變往往也能引起執行功能障礙等認知障礙[4]。

因此本課題組假設急性期后循環缺血性卒中，包括幕下卒中，與認知障礙發生可能存在相關性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續納入2013年11月至2014年11月浙江大學醫學院附屬第一醫院神經內科及嘉興市第二醫院神經內科收治的急性后循環缺血性卒中患者67例（包括首發和復發卒中患者），本研究經浙江大學醫學院附屬第一醫院倫理委員會批準，所有入組患者或其法定監護人均已簽署知情同意書。

1.2 入組標準 所有患者根據以下標準進行入組：①年齡≥18歲；②根據世界衛生組織定義的卒中定義[5]，臨床診斷為卒中，即突發的局灶性或全面性神經功能缺損的臨床征象，并且神經功能缺損的臨床征象持續時間超過24小時，排除其他非血管性原因（如原發性腦腫瘤、腦轉移瘤、硬膜下血腫、癲癇發作后麻痹、腦外傷、抑郁等精神因素、顱腦感染等）造成的腦功能障礙，同時經頭顱磁共振成像證實為急性缺血性卒中；③排除前循環卒中患者；④起病時間≤14天。

1.3 排除標準 ①因各種癥狀（包括語言障礙）無法完成檢查者；②既往有認知障礙病史；③拒絕簽署知情同意書。

1.4 入院時基線資料 入院時完整記錄患者以下資料：①人口學特征，包括年齡、性別、受教育程度等；②血管危險因素：高血壓[6]，糖尿病[7]，高脂血癥[8]，腦血管病史[5]，心血管病史[9]，吸煙史，飲酒史，體重指數（body mass index，BMI）；③臨床資料：頭顱磁共振成像，掃描序列包括T1加權像，T2加權像，彌散加權像（b=0，1000 s/mm2）明確病變部位，美國國立衛生院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評估卒中后神經系統功能缺損情況、漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale，HAMD）評估抑郁狀態。

1.5 量表評估 ①兩家中心的認知評估者經我院專業神經心理評估師專業培訓1月后應用以下認知量表評估所有患者認知功能，量表包括簡易精神狀態量表（Mini-Mental State Examination，MMSE），阿爾茲海默病評定量表認知分量表（Alzheimer’s Disease Assessment Scale-cognitive subscale，ADAS-cog），臨床癡呆量表（Clinical Dementia Rating scale，CDR）；②根據患者磁共振成像結果，統計后循環梗死部位。部位主要包括：中腦、腦橋、延髓、小腦、顳枕葉、丘腦。

1.6 診斷標準 結合患者認知量表評定結果并根據以下認知功能診斷標準，將患者分為3組：認知功能正常組（N），血管性輕度認知功能障礙組（mild cognitive impairment，MCI），血管性癡呆組（vascular dementia，VD）。①根據美國心臟協會/美國卒中協會（American Heart Association/American Stroke Association，AHA/ASA）血管性輕度認知功能障礙診斷標準[10]，本研究將診斷為“很可能”的患者歸入血管性輕度認知功能障礙組；②根據美國國立神經疾病與卒中研究所和瑞士神經科學研究國際協會（National Institute of Neurological Disorders and Stroke and Association Internationale pour la Recherche et 1’Enseignement en Neurosciences，NINDS-AIREN）血管性癡呆診斷標準[10]，本研究將診斷為“很可能”的患者歸入血管性癡呆組。

1.7 統計學方法 本研究中采用SPSS 19.0軟件進行數據處理和統計分析，計量資料符合正態分布采用（）表示，組間比較采用采用t檢驗或方差分析；非正態分布計量資料用中位數和四分位數間距表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料用頻數或百分數表示，組間比較采用方差分析；相關性分析時，先采用卡方檢驗進行單因素分析，對于單因素檢驗結果P＜0.05的項目再采用logistic回歸模型進行多因素分析。模型1校正年齡、性別因素，模型2校正年齡、性別及HAMD評分；P＜0.05表示差異有顯著性。

2 結果

2.1 一般資料 67例急性后循環缺血性卒中患者中男性47例（70.1%），平均年齡（62.85±9.03）歲，女性20例（29.9%），平均年齡（61.89±12.32）歲。

2.2 基線變量均衡性檢驗 認知功能正常組患者32例（47.8%）、輕度認知障礙組患者20例（29.9%），血管性癡呆組患者15例（22.4%）。組間基線特征比較發現，性別、吸煙、HAMD評分組間差異有顯著性（P＜0.05）；高血壓、糖尿病、高脂血癥、既往卒中史、飲酒史、年齡、受教育年限、體重指數、NIHSS評分組間差異無顯著性（P＞0.05）；血管性輕度認知障礙組及血管性癡呆組與認知正常組基線變量比較發現，前兩組男性比例低，有吸煙史的患者少，但HAMD評分更高（表1）。

2.3 后循環梗死部位及分布情況 根據MRI結果，三組梗死部位分布如下：認知功能正常組中，腦橋梗死最多13例（40.6%）；其次為丘腦梗死9例（28.1%），顳枕葉梗死5例（15.6%），中腦梗死2例（6.3%），延髓梗死2例（6.3%），小腦梗死1例（3.1%）；輕度認知功能障礙組中，顳枕葉梗死最多11例（55%），其次腦橋梗死4例（20%），延髓梗死2例（10%），小腦梗死2例（10%），丘腦梗死1例（5%）；血管性癡呆組中，小腦、丘腦、顳枕葉梗死例數相似，分別為4例（26.7%）、4例（26.7%）、5例（33.3%），其次腦橋梗死2例（13.3%）；在所有認知障礙患者中，顳枕葉梗死最多16例（45.7%），其次為腦橋、丘腦、小腦梗死，分別為6例（17.1%）、5例（14.3%）、6例（17.1%），延髓梗死2例（5.7%）（圖1）。

2.4 后循環梗死與認知障礙相關性 在單因素分析中，顳枕葉梗死患者發生認知障礙風險比非顳枕葉梗死高3.1倍（OR 4.10，95%CI 1.35～12.39﹚，腦橋梗死患者發生認知障礙風險低于非腦橋梗死70%（OR 0.30，95%CI 0.10～0.93）；顳枕葉梗死患者發生輕度認知障礙風險比非顳枕葉梗死增高4.3倍（OR 5.30，95%CI 1.52～18.50﹚；小腦梗死患者發生血管性癡呆風險比非小腦梗死增高10.3倍（OR 11.27，95%CI 1.13～112.07﹚（表2）。

將單因素分析結果中差異具有顯著性的梗死部位（顳枕葉、小腦、腦橋）用Logstic回歸模型進行多因素分析，其結果顯示：認知障礙組（MCI+VD）中，模型1通過校正年齡及性別因素，顳枕葉梗死患者發生認知障礙風險比非顳枕葉梗死增加約38倍（OR 39.3，95%CI 2.70～572.53﹚，腦橋梗死患者發生認知障礙風險比非腦橋梗死降低87%（OR 0.13，95%CI 0.03～0.64﹚；模型2通過校正年齡、性別及HAMD評分，顳枕葉梗死患者發生認知障礙風險增加更加明顯（OR 75.89，95%CI 3.92～1 470.06），腦橋梗死患者發生認知障礙風險進一步降低90%（OR 0.10，95%CI 0.02～0.60）。輕度認知障礙組中，經模型1及模型2校正后發現，顳枕葉梗死患者發生MCI風險明顯增加。類似地經模型1及模型2校正后，血管性癡呆組中小腦梗死患者發生VD風險明顯增加（表3）。

圖1 不同認知功能組后循環梗死部位分布

表2 后循環不同梗死部位與認知障礙發生風險的單因素分析

3 討論

表3 后循環不同梗死部位與認知障礙發生風險的多因素分析

本研究中，急性后循環缺血性卒中50%以上患者發生卒中后認知障礙，顳枕葉及小腦梗死增加認知障礙發生風險，與國內外文獻報道一致[11-13]。多項研究提示后循環腦區病變可引起多種神經心理功能缺陷，如口語不利、記憶障礙、失讀、計算能力減退、定向力障礙、視覺失認、命名障礙等癥狀[14-15]。更進一步的研究證實后循環病變中視覺忽視、語言障礙等癥狀特點及它們所對應的損傷部位[16-17]。

顳枕葉損傷可引起多種認知障礙。Bird等[17]證實右側顳葉病變患者存在視覺忽視；孤立性海馬梗死可致長時情景記憶功能缺陷[18]。一項以卒中后血管性輕度認知障礙患者為研究對象的前瞻性隊列研究發現，部分患者在隨訪過程中出現認知能力衰退，頭顱MRI提示顳葉萎縮，表明顳葉萎縮與血管性MCI患者認知障礙發生及惡化相關[19]。盡管多項研究提出丘腦與認知功能有關，但本研究結果并未發現此類相關性。這種差異可能是因為丘腦性認知障礙發生與丘腦特殊核團病變有關。

近10年來，實驗研究、臨床觀察表明小腦不僅與運動功能有關，還參與高級認知加工過程[20-22]。Schmahmann等[23]發現孤立性小腦病變患者存在執行功能和視空間能力障礙、情感異常等功能障礙，提出“小腦認知情感綜合征”（cerebellar cognitive affective syndrome）這一概念。因此有學者猜測小腦可能與前額葉存在纖維連接，參與前額葉皮質認知加工過程。小腦所涉及的認知功能神經環路相對復雜，在動物模型中，腦橋腳蓋區存在部分核團投射神經纖維至前額葉皮質，這些核團被破壞后可引起認知障礙[24]；在慢性酒精中毒人群中，腦干白質體積與小腦前蚓部、小腦半球白質體積相關，丘腦部分核團體積與小腦皮質、后蚓部相關，表明小腦與丘腦、小腦與腦干有神經結構關聯，該學者提出“小腦-丘腦連接系統”（cerebellothalamocortical systems）及“腦橋-小腦連接系統”（pontocerebellar systems）的概念，因此，研究者認為腦部認知系統中可能存在以腦干為中介的小腦-丘腦功能連接系統[25]，而丘腦本身是前額葉認知環路重要組成部分。本研究發現小腦梗死與認知障礙，尤其是血管性癡呆，存在顯著相關性，小腦梗死所致認知功能障礙可能與這一神經連接環路上神經纖維中斷或神經元的直接破壞有關；而腦橋梗死與認知障礙發生無顯著相關，可能與小腦與腦橋的功能連接區主要存在于腹側腦橋有關[4]。

本研究尚且存在一些局限性：樣本量相對較少，尚需大樣本隨機對照研究進一步證實；隨訪尚未完成，缺乏臨床影像學資料的支持，如功能磁共振成像、彌散張量成像等。盡管存在上述局限性，但多因素回歸模型數據分析結果進一步證實研究結論，也為臨床醫師及卒中患者提供了后循環缺血性卒中與認知障礙發生相關的重要證據。

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【點睛】小腦及顳枕葉缺血性卒中增加認知障礙發生風險，小腦參與認知系統的工作。