卒中一級預防指南：美國心臟協會/美國卒中協會致醫療專業者的聲明（第一部分）

譯者：許保磊，馬毳，趙明磊，吳昊，黃維，徐勝媛，王婧冉，李穎，王力鋒，王力，曹貴方，畢齊

美國每年大約有7.95萬卒中患者，其中約6.1萬人是首次發病，因而共有680萬年齡超過19歲的卒中幸存者。在美國，卒中被列為第4大死因。過去40年間全球高收入國家的卒中發病率下降了42%，但低中等收入國家的卒中發病率上升幅度超過100%。目前，低中等收入國家的卒中發病率超過了高收入國家。

卒中是導致功能障礙的主要原因。對于≥65歲的患者，卒中后6個月，26%的患者在日常生活中需要依賴他人，而46%的患者有認知功能障礙。卒中不僅改變了患者的生活，而且改變了其家人和其他看護者的生活。半數以上有卒中風險的患者認為，一次嚴重的卒中發作比死亡還要糟糕。盡管可以給予急性缺血性卒中患者再灌注治療，但有效預防仍是減少卒中負擔的最佳方法。一級預防尤其重要，原因在于＞76%的卒中是首次發生。幸運的是，預防卒中的機會非常多。一項納入6000例患者的國際病例對照研究發現，10項潛在可變的危險因素與90%的卒中風險有關。如下面各節所詳述，易患卒中者是能夠被迅速甄別，并定向采取有效干預措施的。

本指南概括了已明確的和新發現的卒中危險因素方面的證據，并且更新了上一版美國心臟協會（American Heart Association，AHA）2011年出版的關于該主題的聲明。經過調整，卒中預防的目標與AHA的公共健康運動——理想心血管健康，也稱為“簡單生活七項”——相符。與前一版一樣，本指南提出了出血性卒中和缺血性卒中的預防措施。為了滿足多數卒中預防研究方法設計的需要，在多數病例中使用了缺血性卒中作為一項臨床事件的傳統定義；當證據允許時，編者也采用以組織缺血性卒中來定義，即中樞神經系統組織梗死。

非常明確的是，男性與女性卒中危險因素不同，影響女性健康的特定危險因素很具體［例如，口服避孕藥（oral contraceptive，OC）和激素替代療法］。為了提高對這些重要問題的認識，并更為充分地說明卒中一級預防措施，AHA已發布了一份女性卒中預防指南。重點建議在該指南中也有概括，但沒有完全重申。希望讀者細讀新版指南。

委員會主席委任各個相關領域有顯著成就的學者來完成此次指南的撰寫，并且獲得AHA卒中委員會科學生命監督委員會和AHA原稿委員會的認證。為了能夠找到可能的相關研究，經過對2位研究圖書管理員的咨詢，我們針對每個主題部分和數據運用不同的檢索策略對PubMed、Ovid MEDLINE數據庫、Ovid Cochrane數據庫的系統評價和Ovid對照試驗注冊數據庫進行了檢索。同時，我們也對網絡卒中中心/臨床試驗注冊網和國際指南中心網進行了檢索。這些被檢索的試驗研究必須是隨機對照試驗，系統評價，meta分析，或某些情況下采用隊列研究，以人為受試對象，以英文為引言的形式在2009年1月～2012年10月2日或2012年12月6日期間發表。檢索的主題詞和關鍵詞包括卒中，腦缺血發作、短暫，腦梗死，腦出血，局部缺血，腦血管疾病，另外，在每個主題部分選擇相關的醫學主題詞和關鍵詞。撰寫組對在2011年最后一次綜述發表到2012年10月期間的文獻綜述和同期發表的基于數據的指南、個人建議及專家共識進行了資料收集回顧，總結出存在的證據并指出差異，在合適的情況下，制定出推薦建議并且采用AHA的推薦強度結構和證據分級原則（表1～2）。所有的撰寫組成員均對指南進行了評價并且審核了文件的最后版本。在AHA科學公告和協調委員會審議和審核之前，經過了卒中委員會主席和科學聲明監督委員會的大量同行評審。由于每部分覆蓋的性質不同，我們無法對每個推薦建議的影響重要性進行系統和統一的總結。但對于所有的治療建議，必須考慮患者意愿。根據危險因素（直接增加疾病發生的可能或去除后能夠減少疾病發生的可能）或風險標志物（能夠增加疾病發生可能卻又不是首次卒中發生的必要因素）改變的可能性，我們對這些進行分類。盡管這種劃分有些主觀性，但證據充分和可改變的風險因素被認為是具備完全流行病學證據的支持和改變后可降低風險的隨機臨床研究證據。兩種證據均無則被認為是無充分證據或是不可改變的風險因素。

1 首次卒中風險的評估

對于醫療保健提供者和患者而言，能夠評價個體的首次卒中風險可能是有益的。患者更傾向于知曉通過使用總體風險評估工具評估的個人風險，即使與常規的危險因素教育相比，對減少卒中風險的影響較小，對患者的信念或行為沒有影響。正如在以下章節中所詳細敘述，眾多因素促成了個體的卒中風險。不同水平的證據支持了這些因素中某些因素與卒中有因果關系，可能還缺乏特異性或已經證實的治療方法。盡管多數危險因素對卒中風險都有獨立影響，但在預測總體風險或選擇適當的風險干預方案時，必須考慮個體危險因素間可能存在的重要的相互作用。考慮多種危險因素影響的風險評價工具已用于社區卒中篩選計劃，一些指南聲明也可用它來選擇卒中一級預防的某些治療方法。這類風險評價工具的部分目標包括識別那些可能尚未察覺到具有卒中風險的高危個體，當存在一種以上危險因素時對風險進行評估，評估可跟蹤的和通過適當干預可降低的個體風險，為選擇治療方法或臨床試驗分層而定量評估風險，指導進一步診斷性檢查的合理應用。

高血壓、糖尿病、近期吸煙、確診的心血管病（cardiovascular disease，CVD）、心肌梗死（myocardial infarction，MI）、心絞痛或冠狀動脈供血不足、充血性心力衰竭或間歇性跛行、心房顫動（atrial fibrillation，AF）和心電圖（electrocardiography，ECG）顯示左心室肥厚。另外改進包括一項測量頸動脈內膜中層厚度（intima-media thickness，IMT）；然而，這些改進在首次MI或卒中10年風險預測只有小的改進結果，不太可能成為具有重要臨床意義的因素。FSP評分能夠計算出與不同性別的10年累積卒中風險相對應的分值。已對最初的FSP進行了更新，以便說明降壓藥物治療的使用情況以及新發AF患者的卒中風險和卒中或死亡風險。盡管FSP已被廣泛應用，但尚未在不同年齡范圍或弗雷明漢隊列以外的其他人種/種族群體的個體中對FSP的效度進行過充分驗證。在英國，FSP已用于少數民族而且發現不同群體的結果存在差異，但該量表預測轉歸的適用性尚未進行過適當驗證。

表1 采用的建議分類和證據水平

表2 AHA/ASA建議對證據的類別與級別的定義

依據其他隊列研究或不同的危險因素制定的可供替代的預測評分已經出現。其中之一保留了弗雷明漢協同隊列的大部分內容，刪除了吸煙及降壓藥物2項，增加了“行走15英尺時間”及血肌酐。另一評分來自一項曾患卒中和未患卒中的混合隊列研究，評分將既往卒中病史、婚姻狀況、血壓、高密度脂蛋白膽固醇（highdensity lipoprotein cholesterol，HDL-c）、是否殘疾及抑郁評分作為分類變量。許多研究制定了用于AF患者的風險評估工具。研究人員也開發出適用于其他人群的風險評估工具。例如一項來自中國臺灣的針對中國成年人的卒中風險預測評分，包括年齡、性別、收縮期血壓、舒張期血壓、卒中家族史、AF、糖尿病，該評分被認為與其他的卒中風險評分具有相同的判別能力甚至更優秀。然而，該評分尚未被獨立驗證。

來自AHA／美國卒中協會（American Stroke Association，ASA）最新的卒中指南強調了將卒中和冠狀動脈性心臟病同時作為風險評估工具結果的重要性，以利于一級預防的展開。AHA/美國心臟病學會（American College of Cardiology，ACC）的CV風險計算工具可以在網上找到（網址http：//my.americanheart.org/cvriskcalculator）。1.2 首次卒中的風險評估：總結和差距 理想的卒中風險評估工具應簡明、應用范圍廣、易獲取，且能夠將不存在的多重危險因素的影響考慮在內。目前的評分工具均存在局限性。睡眠呼吸暫停等未被之前研究收錄的新的卒中危險因素值得關注。應用風險評估工具時需謹慎，因為它們并未包含提高疾病風險的全部危險因素。不合理地使用風險評估工具或應用判別能力差的評估工具將造成不必要的干預，由此對患者產生危害。FSP評分或其他卒中風險評估量表的使用在提高一級預防效果中的作用尚未明確。新的研究需要致力于全面驗證風險評估工具在不同年齡、性別、種族/民族中的應用，評估最近發現的危險因素能否增加現存評分工具的預測準確性，決定這些評估工具的應用能否改善卒中的一級預防。

首次卒中風險評估：建議

應用AHA/ACC提出的CV風險計算（http：//my.americanheart.org/cvriskcalculator）等風險評估工具評估卒中風險是合理的，因為這些量表可以識別出能夠從治療性干預中獲益，而基于任何單一危險因素不需要治療的人群。這些評估工具有助于臨床醫師及患者警惕可能的風險，但基于評估結果的治療尚需更多地考慮患者全面的風險（Ⅱa類建議；B級證據）。

2 常見不可干預危險因素及風險評估

2.1 年齡 年齡對心腦血管系統的累積效果及卒中危險因素逐漸惡化的性質長時間、持續增加著缺血性卒中和腦出血發病風險。來自歐洲8個國家的數據分析顯示年齡增長1歲，致命及非致命性卒中的風險總和男性增長9%，女性增長10%。＜45歲與＞90歲兩組人群比較腦出血的發病率隨年齡增長升高，同時1980-2006年腦出血的發病率并未升高。對年輕個體卒中風險的研究出現了令人擔憂的趨勢。在辛辛那提的北肯塔基州，腦出血的平均發病年齡從1993-1994年的71.2歲下降到2005年的69.2歲，這主要歸因于20～54歲卒中患者占全部卒中患者人數比例的提高。美國住院患者抽樣顯示1998-2004年期間25～34歲和35～44歲兩個年齡段因卒中住院的比例均升高。青年階段發病有可能引起更多的終身殘疾。弗雷明漢心臟研究估計中年人的卒中終身風險為1/6甚至更高。

綜上所述，明人對元曲文學成就的承襲與標舉，是一個動態的歷時演化過程，“尊元”理念在曲學層面的反映與表現，具有明顯的流變特征：上溯至元朝時期，曲家既已開始對元曲成就進行自我推尊；明初時期在繼續肯定和標舉元曲藝術成就的同時，也承襲了元人理念中的北曲——正音的定位、雜劇——風教的關聯、文人——雅正的文化想象等多個構成因素，并呈現出粗略、概觀式的元曲尊奉面貌；到嘉靖、萬歷時期，明人“尊元”理念未固守明初以來的思維套路和討論格局，而是隨著對戲曲文體認識的加深，呈現出向細致化、典型化的趨向，并使嘉、萬曲學呈現出明顯的理性化理論構式。

2.2 低出生體重 低出生體重人群與其成年后卒中風險呈一定相關性。英格蘭和威爾士的成年人中，低出生體重人群的卒中死亡率明顯高于普通人群。這些低出生體重嬰兒的母親普遍體質差、營養不良，整體健康狀況不佳，對嬰兒十分不利。一項來自南卡羅來納州的類似研究：將年齡＜50歲的卒中醫療補助受益者與＜50歲的所有醫療受益者作比較，發現在出生體重＜2500 g的人群中卒中的概率超過那些出生體重為4000 g人群2倍（卒中發生的概率與體重呈顯著的線性趨勢）。一項來自美國的具有全國代表性的縱向研究發現：與正常出生體重人群相比，低出生體重人群在50歲時患卒中、MI或心臟疾病風險的比值比（odds ratio，OR）為2.16（P＜0.01）。出生體重的差異可能反映了出生地的差異，而地理差異與卒中死亡率也有一定相關性。出生體重與卒中風險的因果關系，仍有待進一步證實。

2.3 民族/種族 流行病學研究發現卒中風險存在民族和種族差異。與白種人相比，黑種人、西班牙裔或者拉丁裔美國人具有更高的卒中發病率和死亡率。與同齡白種人相比，中青年黑種人患蛛網膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）及顱內出血的風險尤其顯著。在社區動脈粥樣硬化風險（Atherosclerosis Risk in Communities，ARIC）研究中顯示，在所有類型的卒中中，黑種人的發病率較白種人高38%［95%可信區間（confidence interval，CI）1.01～1.89］。美洲印第安人卒中年發病率為679/10萬，高于非西班牙裔白種人的發病率。目前還不清楚種族差異是與遺傳、環境還是與兩者均有相關性。黑種人卒中較高發病率和死亡率的原因可能與高血壓前期、高血壓、肥胖以及糖尿病的發病率較高相關。這些卒中危險因素的高發病率或許不能完全解釋如此過高的發病風險。一些研究表明，種族/民族的差異可能是一些社會因素包括街區特色、地域、語言、醫療覆蓋情況及宗教信仰覆蓋率綜合因素導致的。

2.4 遺傳因素 一項隊列研究薈萃分析表明，有卒中家族史群體卒中的風險約增加30%（OR 1.3；95%CI 1.2～1.5；P＜0.00001）。弗雷明漢研究表明，65歲前患卒中的群體，其子代患卒中的風險增加3倍。同卵雙胞胎較異卵雙胎患卒中的概率高1.65倍。卒中遺傳（估算在不同年齡、性別和卒中亞型中）是不盡相同的。年輕的卒中患者其一級親屬中更可能有人患有卒中。這種情況在女性中多見。全基因組學單核苷酸基因多態性（single-nucleotide polymorphism，SNP）分析數據顯示心源性栓塞與大血管病具有相似的遺傳力，分別是32.6%和40.3%，但小血管病相對較低，為16.1%。而這些估算，不考慮罕見變異的潛在作用。

對卒中風險的遺傳影響，要考慮到個人危險因素的基礎影響，常見卒中類型的遺傳，以及少見或罕見的家族遺傳卒中。在下面很多章節中都有闡述，一些已知的或者新出現的危險因素如高血壓，糖尿病，高脂血癥都包含遺傳、環境或個人行為方式的因素。全基因組關聯研究已經證實了這些風險因素的常見遺傳變異。開始出現評估卒中危險因素的等位基因累計影響的研究，也就是由所謂的遺傳風險評分來衡量。例如，歐洲血統的一項調查研究，試驗組1025例，對照組1247例，血壓升高的風險等位基因對血壓的影響有限，但顯著增加顱內出血風險（OR 1.11；95%CI 1.02～1.21；P=0.01）。遺傳風險評分為臨床上提供有用信息是否超過了臨床危險因素評估仍不明確。可以說，遺傳風險評估仍然是很有限的，因為目前僅僅確定了為數不多的幾個影響卒中危險因素或增加卒中易感性的位點。

最常見的9號染色體上與腫瘤抑制基因CDKN2A和CDKN2B相鄰的9p21突變體，最初發現其與心肌梗死相關，隨后也被發現與大動脈性缺血性卒中相關。分別與心臟發育相關的基因（PITX2和ZFHX3）相鄰的4q25和16q22常見突變體，最初發現與AF相關，隨后被發現與缺血性卒中，尤其是心源性卒中相關。盡管有市售的測試9p21、4q25和16q22風險基因位點的試劑，還沒有研究證明預防性改變基因型的治療會改善患者的療效。

全基因組關聯研究已明確與卒中相關的變異點。納入前瞻性隊列研的全基因組關聯研究的meta分析發現與缺血性卒中相關的位點在NINJ2基因附近的12p13，但是在大樣本的病例隊列研究中未有相似發現。這種不一致可能是由于該位點可能與卒中死亡率相關，這種罕見變異的協同作用導致在隨后的其他研究中不能出現相似的結果或產生假陽性結果。最近的一篇納入大樣本病例隊列研究的meta分析確定了新的與卒中亞型相關的基因，提示不同卒中亞型有不同的危險因素和病理機制。位于HDAC9基因附近的6p21.175和7q2（編碼蛋白參與組蛋去乙酰化）與歐洲裔患者的大血管卒中相關。編碼蛋白激酶的PRKCH基因的變異與小血管卒中相關。目前明確的基因變異僅是卒中風險的很小一部分，它們的預測價值可能很低。

通過基因檢測提供個體化醫療很有可能改善一級預防藥物治療的安全性。如細胞色素P450 2C9（CYP2C9）、維生素K氧化還原酶1（VKORC1）的基因變異及罕見錯義突變的因子Ⅸ肽均會影響患者對維生素K拮抗劑的敏感性。這導致對檢測各種基因型制劑的測試章程。對455例患者給予華法林治療，為期12周的隨機試驗顯示根據基因型給予指導治療與標準劑量治療患者相比INT治療時間窗明顯延長（67.4% vs 60.3%，P=0.91）。納入1015接受華法林治療，為期4周的隨機試驗則發現INR治療時間窗無顯著差異。納入548例接受醋硝香豆素或phencoumon治療，為期12周的隨機試驗發現INR治療時間窗差異無顯著性（61.6% vs 60.2%，P=0.52）。

一項全基因組關聯研究，在服用80 mg辛伐他汀的患者中明確常見變異的SLCO1B1與肌病相關，這提示在考慮接受辛伐他汀治療的患者中進行該基因篩查很有用，盡管目前尚缺少相關隨機研究證實該篩查的臨床及成分獲益。

一些單基因遺傳病與卒中相關。盡管罕見，但是這些單基因對每個患者的影響很大，因為攜帶基因突變的患者很可能發生卒中或其他臨床疾病。因此明確這些遺傳疾病相關的潛在基因對患者的診斷、咨詢及管理非常重要。除鐮狀細胞病（sickle cell disease，SCD）（見下文）外，其他針對基因的治療都顯示不能減少卒中發生。常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮層下梗死和腦白質病表現為皮層下梗死、癡呆、偏頭痛及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）很容易發現的白質病變。常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮層下梗死和腦白質病是由于NOTCH3基因的一系列突變所致。檢測NOTCH3基因突變是可行的。腦白質營養不良現相關視網膜病變時由于TREX1基因突變所致，其編碼產物為DNA核酸外切酶，參與DNA氧化損傷。COL4A1基因突變可導致白質病變和微出血，變現為缺血性或出血性卒中，或稱為遺傳性血管病、腎病、動脈瘤和肌肉痙攣綜合征。

Fabry病是一種罕見的遺傳性疾病，也可以發生卒中，由溶酶體α半乳糖苷酶缺乏所致，該酶缺乏可導致神經酰胺三己糖苷酶聚集，主要沉積在腦和其他器官的小血管，盡管有報道較大血管也有累及。酶替代治療可以改善腦血管的功能。兩項前瞻性隨機研究使用人重組α半乳糖苷酶A治療，結果發現小血管部位的沉積減少，且血漿中的神經酰胺三己糖苷酶也有減少。這些研究隨訪時間很短，沒有發現卒中發生率的減少。半乳糖苷酶α和半乳糖苷酶β給予相同劑量0.2 mg/kg在減少左心室質量方面具有相似的短期效應。

很多凝血疾病為常染色體顯性遺傳性疾病。這些疾病，包括蛋白C和S的缺乏，V因子的Leiden突變和各種其他的因子缺乏，可以導致腦靜脈血栓的風險增加。正如以下討論的，部分這類疾病與動脈事件間沒有很強的相關性。一些明顯的獲得性凝血疾病如出現了狼瘡抗凝物及抗心磷脂抗體約10%患者可以具有家族聚集性。各種凝血因子遺傳性（如Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅺ和ⅩⅢ）疾病為常染色體隱性遺傳，可以導致嬰兒期和兒童期腦出血。動脈夾層、moyamoya綜合征和纖維肌性發育不良在10%～20%的病例中出現家族遺傳。

顱內動脈瘤是一些具有孟德爾遺傳特點的疾病，包括常染色體顯性多囊腎疾病和埃萊爾-當洛Ⅳ型綜合征（又稱血管型Ehlers-Danlos）。顱內動脈瘤發生在約8%的常染色體顯性遺傳性多囊腎疾病和7%頸纖維肌發育不良。埃萊爾-當洛Ⅳ與椎動脈、頸動脈夾層，頸動脈海綿竇瘺和顱內動脈瘤有關。

KRIT1，malcavernin（海綿狀血管畸形蛋白）和PDCD10基因的失功能突變，導致腦海綿狀畸形綜合征分別為CCM1、CCM2、CCM3。淀粉樣前蛋白基因、胱抑素C、凝溶膠蛋白和BRI2可以導致遺傳性腦淀粉樣變綜合征。

遺傳因子：總結和差距

35%的缺血性卒中患者的病因不清楚。盡管有希望通過脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）序列的信息，其他的“組學”（如，轉錄物組學、表觀基因組學），以及臨床信息來完善卒中病因，但還沒有證實對指導防范治療有效。遺傳因子可以作為潛在的糾正因素仍有爭議，但目前絕大多數情況下無特異的基因治療，遺傳因子仍屬于非糾正因素。但應該知道一些卒中病因是可以治療的，如Fabry病和SCD。

遺傳因子：建議

（1）獲取家族信息可以有效評定患者是否具有增加卒中的危險因素（Ⅱa類建議；A級證據）。

（2）對于具有罕見卒中遺傳因素的患者需要考慮遺傳咨詢（Ⅱb類建議；C級證據）。

（3）可以考慮使用酶替代療法治療Fabry病，但是目前沒有提示該療法能減少風險，有效性尚不清楚（Ⅱb類建議；C級證據）。

（4）對兩個及以上一級親屬出現SAH或顱內動脈瘤的患者，使用非創傷性篩查未破裂顱內動脈瘤可能是合理的（Ⅱb類建議；C級證據）。

（5）對于常染色體顯性遺傳性多囊腎疾病和大于等于一個親屬為常染色顯性遺傳性多囊腎疾病合并蛛網膜下腔出血或大于等于一個親屬具有常染色體顯性遺傳性多囊腎疾病合并顱內動脈瘤的患者，可以考慮給予非破裂顱內動脈瘤的非創傷性篩查（Ⅱb類建議；C級證據）。

（6）可以考慮對頸纖維肌性發育不良的患者進行顱內未破裂動脈瘤的非創傷性篩查（Ⅱb類建議；C級證據）。

（7）初始治療可以考慮使用藥理學劑量的維生素K拮抗劑（Ⅱb類建議；C級證據）。

（8）不建議對僅一個親屬出現蛛網膜下腔出血或顱內動脈瘤的患者進行無創的未破裂動

脈瘤的篩查（Ⅲ類建議；C級證據）。

（9）不建議對每一位常染色顯性遺傳性多囊腎疾病或埃萊爾-當洛Ⅳ型突變的攜帶者進行顱內動脈瘤的篩查（Ⅲ類建議；C級證據）。

（10）不建議在一般人群中進行基因篩查以預防初次卒中（Ⅲ類建議；C級證據）。

（11）不建議因考慮初次使用他汀類藥物治療而進行基因篩查來評估肌病風險（Ⅲ類建議；C級證據）。

2015-2016年部分神經科及精神科相關國際會議