皮質下腦梗死所致血管性認知障礙患者認知功能與腦白質病變的相關性研究

周凱歌，吳雄楓，鄭惠文，丁素菊，李海龍，黎佳思，畢曉瑩（共同第一作者）

皮層下腦梗死所致認知障礙（subcortical vascular cognitive impairment，SVCI）是由皮層下多發性梗死或白質變性導致的認知損害，是血管性認知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）最常見類型之一[1]，以執行功能受損為其主要認知損害為主要表現，記憶力相對保留，但有學者認為SVCI亦可以出現記憶力損害[2]。

為探究SVCI認知損害的特征及其與白質變性的相關性。本研究采用蒙特利爾認知評估（Montreal Cognitive Assessment，MOCA）量表對皮層下腦梗死患者進行認知評估，篩選出SVCI患者，并利用連續改良版本的Scheltens量表[3]對SVCI患者白質變性程度進行評估，探究SVCI患者的認知功能、白質損害特征及二者的相關性。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 連續入組2012年12月～2014年2月第二軍醫大學長海醫院神經內科皮層下腦梗死患者。根據中華醫學會神經病學分會癡呆與認知障礙學組寫作組2011年制定的《血管性認知障礙診治指南》[4]標準，根據入組標準與排除標準，將患者分為SVCI組（49例）與無認知障礙的皮質下梗死（subcortical infarcts，SI）組（42例）。

SVCI組入組標準：①符合《血管性認知障礙診治指南》推薦標準；②患者或家屬知情同意。

SI組入組標準：①患者無認知障礙主訴或知情者報告無認知損害；②客觀檢查不存在認知損害的證據；③采用MoCA量表評估為無認知損害；④患者或家屬知情同意。

排除標準：①有其他可能影響認知或意識狀態的腦部疾病（如出血性腦血管疾病、炎性腦病、腦積水、阿爾茨海默病或其他類型的癡呆、顱腦創傷、神經脫髓鞘疾病等其他神經系統疾病）；②有妨礙評估正常進行的嚴重神經功能障礙（如意識障礙、嚴重視聽障礙、失語、失用、嚴重肢體功能障礙等）；③有可能影響認知的全身性疾病或異常（如惡性腫瘤、精神疾病、自身免疫性疾病、物質依賴或中毒史、長期使用精神活性物質等）；④體內有金屬、電子或磁性植入物等不能行磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查者。

收集病史，美國國立衛生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS），記錄患者的高血壓病[5]、糖尿病[6]、高脂血癥[7]、高同型半胱氨酸血癥[8]、吸煙[9]、飲酒[10]、心房顫動[11]、梅毒病史[12]等危險因素情況。神經影像學檢查包括頭顱計算機斷層掃描（computertomography，CT）、頭顱MRI平掃+擴散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI），腦血管評估包括頭顱CT血管成像（CT angiography，CTA）或磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA），以及大腦中動脈和基底動脈的高分辨率MRI管壁成像。

1.2 白質變性評估方法 統計患者頭顱MRI T2加權像上病灶個數、病灶面積、病灶最大直徑、部位、新舊。新發病灶的評估以DWI為準，并分別與T2加權像、T1加權像病灶進行比較。由2名相同資歷的放射科醫生在不了解臨床資料的情況下，采用改良版本的Scheltens量表獨立對頭顱MRI T2加權像白質病變獨立評分，結果由一名主任醫師資格的放射科醫師進行審閱。

1.3 神經心理學評估 采用蒙特利爾認知評估量表對所有患者進行認知評估。根據郭啟浩等對上海市神經內科記憶門診調查結果劃定認知損害的臨界值：受教育時間5～8年者，21分；受教育時間9～12年，22分；受教育時間大于12年，23分[13]。根據檢測結果判定有無認知損害，篩選出VCI患者。以上量表由2位具有心理測量師資格的神經內科醫師以及1名接受過系統神經心理學培訓的研究生完成。

1.4 統計學方法 采用SPSS18.0進行處理數據處理。計量資料如符合正態分布，采用表示，兩樣本比較采用t檢驗；計數資料采用百分率表示，采用卡方檢驗。對不符合正態分布的計量資料采用中位數和四分位數表示，相關分析應用Spearman秩和相關分析。P＜0.05為差異有顯著性。

2 結果

2.1 一般情況 SVCI組和SI組患者在受教育程度、年齡、性別比例等人口學資料方面均無顯著差異。而腦血管病危險因素如高血壓病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、吸煙、飲酒、心房顫動、梅毒病史等方面無統計學差異。但SVCI組糖尿病發病率高于SI組（38.78% vs 16.67%，P=0.02）（表1）。

表1 兩組患者人口學特征

2.2 SVCI與SI組臨床特征分析 49例SVCI患者中以記憶力障礙主訴或代主訴患者32例（65.31%），代主訴反應遲鈍者12例（24.49%），定向力下降患者10例（20.41%），代主訴理解力下降者9例（18.37%），其他主訴包括吐字不清、計算力下降、回答問題不切題、認知障礙等。SVCI組患者NIHSS≤3分者37例（75.51%）。SI組患者NIHSS評分小于3分者23例，占54.76%。與SI組患者比較，SVCI組患者NIHSS評分小于3分患者數量較少，差異有顯著性（P=0.037）。

2.3 SVCI和SI組神經影像學特征 49例SVCI患者中，1例因心臟支架禁忌不能行頭顱MRI檢查，1例患者因不配合無法完成MRI檢查。共47例完成了頭顱MRI檢查，其中檢出不同程度腦白質病變患者37例（75.51%），分別予以改良Scheltens量表評分，最低分數6分，最高分數28分，中位數白質損傷程度15（11，21.5）。SI患者白質變性10例，最低評分4分，最高10分，中位數白質損傷程度7（5，9），SVCI組患者白質評分高于SI患者，兩組差異有顯著性（P＜0.001）。

2.4 認知障礙與腦白質損害程度的相關性

MOCA分值MOCA評分與腦白質變性程度成負相關，相關系數Rs=-0.495，P=0.002，說明隨白質變性程度增加，智能損害越嚴重（圖1）。2.5 MoCA分量表評分與腦白質損害程度的相關性 視空間和執行功能與白質變性程度負相關（Rs=-0.415，P=0.028）。瞬時記憶量表評分與腦白質損傷程度負相關（Rs=-0.577，P=0.001）。注意分量表評分與腦白質損傷程度負相關（Rs=-0.382，P=0.001）。延

圖1 白質損傷評分與認知評分的相關性

遲記憶分量表評分與腦白質損傷程度負相關（Rs=-0.389，P=0.041＜0.05）。命名分量表評分（Rs=-0.028，P=0.885）、語言分量表評分（Rs=-0.065，P=0.738）、抽象分量表評分（Rs=-0.076，P=0.693）及定向力分量表評分（Rs=-0.005，P=0.978）與腦白質損傷程度無相關性（圖2～5）。

3 討論

本研究主要目的是分析SVCI患者的臨床、認知和神經影像學特征，以及認知損害和白質變性的相關性。研究發現，SVCI患者中糖尿病患病率較高；SVCI神經影像學多伴有白質變性（75.51%）；患者肢體功能損害不顯著（NIHSS評分小于3分患者占75.51%）；SVCI患者認知損害與白質損害程度相關，尤其是執行功能、注意、瞬時記憶和延遲記憶等認知領域，隨著白質損害程度的增加，認知損害的程度也增加。

既往研究認為，VCI是指由高血壓病、糖尿病等各種腦血管危險因素或腦血管病本身導致的一組認知損害程度不同的臨床綜合征[14-15]，高血壓病、高脂血癥、吸煙等是VCI患者認知損害的致病因素之一，在本研究中，雖然上述危險因素是卒中患者常見致病因素，但并非是導致卒中患者出現認知損害的因素。

圖2 視空間與執行功能與白質損傷程度的相關性

圖3 瞬時記憶與白質損傷評分的相關性

圖4 注意分量表評分與白質損傷評分的相關性

圖5 延遲記憶與白質變性程度的相關性

在本研究中，SVCI組患者的糖尿病患病率高于SI組，提示糖尿病可能與皮層下梗死患者認知障礙有關。糖尿病患者血糖異常導致VCI具體機制尚不明確，但有研究認為可能高血糖引起的氧化應激、山梨醇旁路代謝途徑激活、大量炎癥因子產生引起血管內皮功能紊亂、蛋白質C途徑激活、胰島素抵抗等有關[16]。亦有研究證實糖尿病胰島素代謝紊亂引起的低血糖能導致永久性認知功能障礙[17-18]。

VCI患者認知損害的特征主要為執行功能損害，也可以表現為記憶力損害[19]。執行功能障礙的損傷部位以皮層下連接為主，而記憶力下降主要累及海馬[20]。在本研究中，入院認知障礙相關主訴主要以記憶力下降為主，其次是理解力下降、反應遲鈍等，神經影像學結果主要是白質變性為主，但梗死灶累及海馬者僅有1例。認知評估結果和白質損害評分相關分析提示SVCI患者認知損害尤其是尤其是執行功能、注意、瞬時記憶和延遲記憶等認知領域白質變性程度密切相關，提示記憶力損害可能是SVCI患者認知損害重要特征之一，白質損傷在記憶力損害中起到重要作用。

SVCI患者記憶力損害機制尚不明確。但以下機制可能相關：第一，記憶形成后在海馬中保存[20]，但其形成和信息檢索卻需要額葉的參與[21]，而皮層下白質纖維為連接額葉的纖維[22]，SVCI患者皮層下白質損害阻礙了記憶的形成及存儲，故患者瞬時記憶和延遲回憶均產生了障礙。其次，短時記憶理論認為，信息由感覺存儲進入短時記憶必須有注意成分的參與，本研究中以記憶障礙患者主訴多為即刻記憶下降，與注意障礙有明顯的關系，與短時記憶理論觀點吻合。

本研究提示了糖尿病可能是SVCI患者的危險因素，白質變性為影像學特征，除了執行功能損害之外，記憶力損害也是其認知損害重要特征之一，但尚需要進一步研究其具體發生機制。此外，本研究樣本量較少，受課題研究周期時間限制，需要進一步跟蹤研究其長期認知變化及預后。

1 Román GC, Erkinjuntti T, Wallin A, et al. Subcortical ischaemic vascular dementia[J]. The Lancet Neurology, 2002, 1:426-436.

2 Iadecola C. The Pathobiology of Vascular Dementia[J].Neuron, 2013, 80:844-866.

3 魏娜, 王擁軍, 張玉梅. 腦白質病變4個分級量表的信度研究[J]. 中國康復理論與實踐, 2012:562-565.

4 中華醫學會神經病學分會癡呆與認知障礙學組寫作組. 血管性認知障礙診治指南[J]. 中華神經科雜志,2011, 44:142-147.

5 Towfighi A, Markovic D, Ovbiagele B. Consistency of blood pressure control after ischemic stroke:prevalence and prognosis[J]. Stroke, 2014, 45:1313-1317.

6 Association AD. Standards of Medical Care in Diabetes--2014[J]. Diabetes Care, 2013, 37:S14-S80.

7 吳佳, 沈東超, 石玉芝, 等. 高甘油三酯血癥的評估與治療:內分泌學會臨床實踐指南(節選第一部分)[J]. 中國卒中雜志, 2013:50-58.

8 李茜, 周云濤, 田衛, 等. 同型半胱氨酸的代謝與缺血性卒中的相互關系[J]. 中國卒中雜志, 2014:797-802.

9 Improgo MR, Scofield MD, Tapper AR, et al. From smoking to lung cancer: the CHRNA5/A3/B4 connection[J]. Oncogene, 2010, 29:4874-4884.

10 Blonski W, Kotlyar DS, Forde KA. Non-viral causes of hepatocellular carcinoma[J]. World J Gastroenterol,2010, 16:3603-3615.

11 January CT, Wann LS, Alpert JS, et al. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society[J]. J Am Coll Cardiol, 2014, 64:e1-e76.

12 Clement ME, Okeke NL, Hicks CB. Treatment of syphilis: a systematic review[J]. JAMA, 2014,312:1905-1917.

13 Guo Q, Cao X, Zhou Y, et al. Application study of quick cognitive screening test in identifying mild cognitive impairment[J]. Neuroscience Bulletin, 2010,26:47-54.

14 Jellinger KA. Pathology and pathogenesis of vascular cognitive impairment-a critical update[J]. Front Aging Neurosci, 2013, 5:17.

15 Johnston SC, Mendis S, Mathers CD. Global variation in stroke burden and mortality: estimates from monitoring, surveillance, and modelling[J]. Lancet Neurol, 2009, 8:345-354.

16 Bornstein NM, Brainin M, Guekht A, et al. Diabetes and the brain: issues and unmet needs[J]. Neurol Sci,2014, 35:995-1001.

17 Gorelick PB, Scuteri A, Black SE, et al. Vascular contributions to cognitive impairment and dementia:a statement for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association[J]. Stroke, 2011, 42:2672-2713.

18 Whitmer RA, Karter AJ, Yaffe K, et al. Hypoglycemic episodes and risk of dementia in older patients with type 2 diabetes mellitus[J]. JAMA, 2009, 301:1565-1572.

19 Lopez-Valdes HE, Clarkson AN, Ao Y, et al.Memantine enhances recovery from stroke[J]. Stroke,2014, 45:2093-2100.

20 Bird CM, Burgess N. The hippocampus and memory:insights from spatial processing[J]. Nat Rev Neurosci,2008, 9:182-194.

21 Schacter DL. Illusory memories: a cognitive neuroscience analysis[J]. Proc Natl Acad Sci USA,1996, 93:13527-13533.

22 Lamar M, Catani M, Price CC, et al. The impact of region-specific leukoaraiosis on working memory deficits in dementia[J]. Neuropsychologia, 2008,46:2597-2601.

【點睛】

本研究分析了皮層下腦梗死患者的白質損傷特點、認知障礙特征及二者的關系，從認知閾的角度分析皮層下腦梗死出現記憶障礙的可能機制。