急性有機磷農藥中毒預后因素研究進展

柯欣 盧中秋

●綜 述

急性有機磷農藥中毒預后因素研究進展

柯欣 盧中秋

急性有機磷農藥中毒（AOPP）每年導致全世界范圍內近20萬人死亡[1]，也是我國急診科的常見疾病。目前國內外報道AOPP的救治成功率存在很大差異，在我國其病死率仍達10%[2]。準確的評估病情及預后可優化對患者的治療和管理，降低病死率。傳統方法是通過觀察臨床表現及檢測血膽堿酯酶活性來判斷中毒嚴重程度和預測預后，但癥狀觀察主觀性太強，且有機磷中毒種類不同，初始臨床表現也不同，并不能準確判斷預后[3]；而血膽堿酯酶活性能否判斷預后尚存在爭議。為進一步正確評估病情和預后，現將AOPP預后相關因素的研究綜述如下。

1 酶學指標

1.1 膽堿酯酶 AOPP主要是由于有機磷酸酯與人體內膽堿酯酶結合使其受到抑制，導致大量乙酰膽堿聚集在突觸間隙，從而引起一系列臨床表現，因此，測定血膽堿酯酶是有機磷農藥中毒的重要診斷方法。Indira等[4]研究認為血漿膽堿酯酶不僅對AOPP的診斷有特異性，對于AOPP治療中病情的嚴重程度、預后的判斷同樣可起到參考作用，但目前仍存在較大爭議。有較多研究發現血漿膽堿酯酶、血清膽堿酯酶值與中毒的嚴重程度不符，并不能作為判斷預后的指標[5-6]。另有研究認為膽堿酯酶分為血漿膽堿酯酶（又稱假性膽堿酯酶或丁酰膽堿酯酶）及紅細胞膽堿酯酶（又稱真性膽堿酯酶）兩種，由于不同種類有機磷農藥對血漿膽堿酯酶抑制程度不同，其并不能反應病情嚴重程度。而紅細胞膽堿酯酶能較準確的反應突觸功能，可用來評估中毒的程度[7]。

1.2 血清淀粉酶 血清中的淀粉酶主要由胰型（PAMS）和唾液型（SAMS）兩種同工酶組成。除了胰腺及唾液腺外，人體內許多器官和組織如胃、膽囊、空腸、回腸及輸卵管、卵巢、乳腺等都含有淀粉酶，當這些器管受到損傷或出現炎癥時，也會引起血清淀粉酶的升高[8]；AOPP常可因胰液、唾液分泌增多、胃腸道炎癥及損傷、引起胰腺損傷、炎癥從而導致血清淀粉酶升高[9]。有研究發現血清淀粉酶水平與中毒嚴重程度、有機磷中毒患者血藥濃度平行，可作為并發癥發生率及預后預測指標，血清淀粉酶越高，出現呼吸衰竭等并發癥的可能性越大，病情越重，病死率越高，且血清淀粉酶≥400U/L往往提示預后不良[10-11]。

1.3 心肌酶學 AOPP可通過直接損害心肌細胞和傳導系統，致心肌間質充血、水腫，甚至變性、壞死，而發生中毒性心肌炎；或同時誘發呼吸衰竭導致機體缺氧、冠脈痙攣，加重對心臟的毒性，中毒越重對心肌損傷越重[12]。心肌酶譜及肌鈣蛋白的測定可反映心肌受損的程度；另外，CK、CK-MB亦存在于骨骼肌中，其值升高也反應了呼吸肌的受損，有研究指出在AOPP合并呼吸衰竭及中間綜合征的患者中，CK、CK-MB值要明顯高于無此并發癥的患者，說明測定心肌酶譜指標及肌鈣蛋白有助于評估中毒嚴重程度[13]。

2 一般指標

2.1 血常規 AOPP可導致急性期炎癥反應，激活巨噬細胞及刺激糖皮質激素分泌增多，從而導致外周血白細胞計數（WBC）增加[14]。有研究發現，WBC升高的程度與AOPP嚴重程度相關，輕度中毒由于損害程度輕，血液中WBC未見顯著升高；而中、重度中毒則造成組織損傷和機體強烈的應激反應，可引起血液中WBC的顯著升高[15]，WBC越高、持續時間越長，往往提示病情越重，預后越差，因此WBC也可用來評估AOPP患者嚴重程度及預后。此外，顏秀霞等[16]觀察了167例AOPP患者，發現AOPP患者早期血小板（PLT）下降及病程中PLT的持續性下降多提示預后不良，PLT不變或持續在正常水平提示預后較好，認為PLT也可用來評估AOPP患者預后，但目前尚缺乏其他研究的支持。

2.2 pH值 重度AOPP易引起呼吸衰竭導致呼吸性酸中毒，同時組織缺氧、低灌注均可導致代謝性酸中毒。而酸中毒可影響中毒搶救藥品的療效，尤其是阿托品[17]，從而影響搶救成功率。有研究發現酸中毒與AOPP的病死率明顯相關，pH越低，病死率越高，當血pH＜7.15時，病死率可高達66.7%，尤其是合并混合型酸中毒的患者[18-19]，因此是否合并酸中毒也是預測AOPP預后的有用指標之一。

2.3 血糖 血糖變化能體現應激反應強弱和應激過程，可以作為患者代謝支持的一個重要參考指標。嚴重的AOPP常可誘發多器官功能障礙綜合征（MODS），有學者認為，MODS發生率會隨血糖升高而升高，高血糖可以作為MODS早期預警指標[20]。另外，有機磷農藥還直接可造成胰腺損傷從而影響血糖穩態的維持[21]。有研究發現，早期血糖水平可作為AOPP患者死亡的獨立預測因子，血糖越高，提示病情越危重，血糖可作為評估急性有機磷中毒輕重的指標之一[22]。

3 炎癥指標

3.1 C反應蛋白（CRP） CRP是全身炎癥反應最具標志性的敏感蛋白，在炎癥和組織損傷條件下，CRP在細胞因子IL-6、IL-1、TNF-α的刺激下由肝細胞合成。而在重度AOPP患者中，有機磷除了能夠抑制膽堿酯酶的活性外，還通過啟動機體的免疫系統應激反應，生成大量細胞因子，從而發生全身炎癥反應綜合征（SIRS），進一步損傷組織器官，誘發MODS，同時誘導肝臟合成CRP明顯增加[23-24]。因此有研究發現CRP可作為判斷AOPP病情及預測預后一個敏感有效指標[25]。

3.2 血清單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1） MCP-1屬于C-C亞族趨化因子，分子量為8.7KD，由炎癥介質刺激的單核巨噬細胞、B細胞、內皮細胞等分泌，對巨噬細胞有趨化和聚集作用[26]。劉林修等[27]研究發現，在有機磷中毒患者發病過程中，存在由MCP-1介導的免疫和炎癥反應，且隨中毒程度和病情加重而升高，通過檢測MCP-1不僅有助于判定病情的嚴重程度，還可預測預后。

4 血漿和肽素水平

和肽素是與精氨酸加壓素（AVP）有共同化學合成來源的多肽物，由39個氨基酸構成[28]。多個研究顯示其在創傷、冠心病、心力衰竭及感染性疾病等危重癥患者血清水平明顯增加，并可作為評價該類疾病嚴重程度及預后的敏感生物學指標[29]。張浩等[30]研究了90例有機磷中毒病例后發現AOPP患者血漿和肽素水平較對照組明顯升高，且隨中毒程度的加重而逐步升高，其變化與反映AOPP中毒程度的經典敏感指標膽堿酯酶呈顯著負相關，而和APACHEⅡ評分及肝、腎功能、心肌酶等常規生化指標呈正相關，提示和肽素或參與了AOPP的發病過程。血漿和肽素可作為反映AOPP致臟器功能損害程度的臨床指標，對判斷其中毒程度及觀察病情有一定指導意義。

5 心電圖

AOPP中毒常可導致心臟損傷及心電圖異常及心律失常，心電圖的改變以QTc間期延長最為常見[31]。Ludomirsky[32]將有機磷中毒的心臟變化分為3個階段：（1）短暫的交感神經興奮；（2）隨之副交感神經興奮性增強；（3）最后出現心臟復極延遲，心電圖表現為QTc間期延長，并易導致室顫。發生這樣改變的準確機制不明確，有學者認為，是局部壞死心肌與正常心肌交錯分布產生復極化不均而導致QTc間期延長。在動物實驗中還發現有機磷農藥可以直接導致QTc間期延長[33]。陳延周等[34]分別對75例QTc間期正常和75例QTc間期延長的AOPP患者進行了研究，分析結果顯示，QTc間期延長組患者昏迷、呼吸衰竭、急性腎衰竭等的發生率較高，認為QTc間期延長可與其他死亡因素可以協同出現，起到相互預測的作用。

6 評分系統

6.1 格拉斯昏迷（GCS）評分 GCS評分用于患者意識狀態的評估，由睜眼反應、語言反應和肢體運動3個方面組成的，3個方面的分數加總即為昏迷指數。最高分為15分，最低3分。有機磷農藥可抑制中樞膽堿酯酶活性從而導致患者意識改變，而意識障礙程度往往可反應中毒的嚴重性。Stefek等[35]發現，GCS評分≤6分是評價AOPP病死率和并發癥發生率的有效指標。Bilgin等[36]研究認為，入院時GCS評分是有機磷中毒預后良好預測指標，相對于其他評分系統，GCS評分更為簡便，更適于臨床應用。

6.2 APACHEⅡ評分 APACHEⅡ評分系統1985年由Knaus等提出，由急性生理學評分（APS）、年齡評分、慢性健康狀況評分3部分組成，最后得分為3者之和，分值越高表示病情越重，目前已成為世界上應用最為廣泛的危重病預后評價系統。Eizadi等[37]研究發現，在有機磷中毒存活組無氣管插管、機械通氣的患者APACHEⅡ評分平均分值明顯低于死亡組或存活但需氣管插管、機械通氣的患者，表明APACHEⅡ評分的高低與有機磷中毒患者病情嚴重程度相關，即評分高者病情較危重，反之亦然。因此，APACHEⅡ評分可作為評定有機磷中毒患者危重程度和預測預后的指標。國內李惠萍[38]等也發現APACHEⅡ評分與AOPP嚴重程度、機械通氣時間、病死率等相關，APACHEⅡ評分＞26分對病死率預測敏感度是90%，特異度是100%。

6.3 中毒嚴重度評分（PSS） PSS由歐洲中毒中心和毒理學家協會（EAPCCT）于1990年提出，于1994年定稿[39]。該評分系統只考慮中毒引起的癥狀和體征，而不考慮毒物的種類和劑量，適用于各類毒物引起的中毒，評分方法簡單、直觀，根據標準選擇最嚴重的指標作為中毒嚴重度的分級依據，分為0（正常）、1（輕度）、2（中度）、3（重度）、4（死亡）。胡瑩瑩等[40]發現PSS評分≥3分與APACHEⅡ評分≥30分具有相同的評估功能，也可作為有機磷中毒嚴重程度及預后的預測指標。而Shobha等[41]則認為PSS評分對于判斷大部分種類的急性有機磷中毒患者預后方面有著較高的特異性及敏感性，但對于倍硫磷中毒準確性較差。

綜上所述，對于評價有機磷中毒預后嚴重程度方法和指標的研究已取得較大進展，但因嚴重有機磷中毒涉及全身多個系統的損傷，單個實驗室指標受到干擾因素較多，如WBC及炎癥指標受是否合并感染的影響、血糖值受到基礎血糖值的影響、心電圖變化、心肌酶譜受基礎心臟疾病的影響、血氣分析受是否合并慢性腎病、呼吸系統疾病的影響等，因而單一指標并不能在任何條件下準確反應病情危重程度。而APACHEⅡ評分、PSS評分等雖為綜合性的評分系統，包含了多個指標，使得預測預后的敏感性及特異性有了較大提高，但由于非有機磷中毒特異的評分系統，它們在有機磷中毒患者應用中也存在不足，有學者發現存在分值較高而患者最終好轉的情況[36]。因此目前仍缺乏對急性有機磷中毒敏感度、特異度均高的指標或評分系統。筆者期待進一步的研究可發現評估有機磷中毒預后及嚴重程度特有的指標或評分系統，以更好的指導臨床上對患者的管理和治療，降低此類患者的病死率。

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2014-08-26）

（本文編輯：嚴瑋雯）

318020 溫州醫科大學附屬黃巖醫院ICU（柯欣）；溫州醫科大學附屬第一醫院急診醫學中心（盧中秋）

盧中秋，E-mail：lzq640815@163.com