微針新型經皮給藥新技術的應用及研究進展

向志蕓，李小芳，羅開沛，周維，楊露，林浩，劉海霞

微針新型經皮給藥新技術的應用及研究進展

向志蕓，李小芳，羅開沛，周維，楊露，林浩，劉海霞

藥物通過皮膚表面進入體內，并通過循環發揮其藥效就是所謂的經皮給藥，但是經皮給藥這種給藥方式有一個很大的障礙——皮膚。如何克服皮膚的障礙，促進藥物的滲透是藥劑研究者一直以來備受關注的。通過經皮給藥的藥物載體有很多，如醇質體、傳遞體、微乳、非離子 囊泡等，這些都是化學促滲透的方法。本文主要對一種新型的物理促滲透方法進行介紹，經過大量文獻資料的查閱，對微針這種經皮給藥新技術的應用和研究的最新進展進行闡述。

微針；經皮給藥；應用

經皮給藥制劑是通過皮膚吸收藥物并發揮作用的制劑，藥物在皮膚局部發揮藥效。也可以經過皮膚吸收后，滲透到皮膚的深層組織或者經過血液循環而到達全身而發揮藥效。由于將藥物制成經皮給藥制劑具有很多其他劑型無法具備的優點，因而有著廣泛的應用。首先，它能避免口服給藥可能發生的藥物經過肝臟的轉化而使進入體循環的藥量減少，并避免了藥物在胃腸道中易被破壞或對胃腸道的較大刺激性。其次，經皮給藥后，藥物在體內的血藥濃度能夠保持相對穩定，避免峰谷現象發生。再者，從病人的角度出發，由于其使用方便、在治療和中斷治療方面都是可控的，從而使病人更易接受。然而，這種給藥途徑的一個重要難題就是皮膚對藥物的吸收的屏障作用[1]。為改善這種屏障作用，藥劑研究者進行不斷地探索，各種新型透皮給藥技術不斷地涌現，無論是物理的還是化學的都有很多。化學方法如：脂質體、包合物、前體藥物等；物理方法如：離子導入、電穿孔、激光技術等。本文主要介紹一種物理促滲透方法——微針，在1998年，自從Henry將微針運用于透皮給藥以后，微針就受到越來越多的學者的關注和研究[2]。由于微針既具有注射給藥的優點，又具有經皮給藥的優點，同時相對注射給藥，微針對皮膚造成的創傷是極小的，而且病人不會有痛感，再加上微針在使用時能夠達到精確定位、安全高效的效果，受到了越來越多人的青睞[3～5]。

1 微針的促滲透機制研究

皮膚有吸收外來物質的能力，其中經皮吸收是皮膚局部藥物治療的一種重要方式。皮膚吸收藥物的途徑有：①角質層；②毛囊、皮脂腺；③汗管。其中通過角質層吸收是經皮吸收的主要途徑。被皮膚所能吸收的物質為少量的水、微量氣體和一些脂溶性物質，水溶性物質和一些藥物大分子則不易被吸收。基于這些問題，給通過經皮吸收途徑給藥的藥物造成了困難。針對皮膚的這種特殊結構和特點制造出針對性強的微針就可以解決這些困難了[6～7]。

微針的促滲透機制與其它化學方法和其它物理方法都不同。如醇質體是因為它本身所含的乙醇使其結構能表現出更好地流動性、變形性而促進皮膚吸收；而物理方法如離子導入、電穿孔都是通過物理方法將皮膚角質層排列有序的脂質層打亂，破壞其有序排列，從而使藥物更易透過皮膚角質層。微針是通過其對皮膚進行穿刺，經過這樣的處理后，使皮膚形成微小的間隙或者通道，藥物是通過這個接近微米級的通道而進入皮膚深層，從而發揮藥效[8～9]。

2 微針的構造和使用類型

微針是一種長度約為100～2000μm的微針，針頭的形狀各異，有三角形、梯形、矛形等[7]。在構造上來說，微針有兩種，一種是實心微針，一種是空心微針。主要是由硅、玻璃、鈦合金、不銹鋼等金屬材料制成。所使用的材料不同，其性能也各不相同，實際應用中會根據需要使用合適的材料來制備適宜的微針。實心微針主要用于對大分子物質經皮給藥時的經皮傳遞，空心微針由于內部是個中空的系統，因而可以貯存少量的液體，從而將這些微量液體帶入皮膚深層，促進吸收[3]。微針技術應用于經皮給藥，其給藥的方式多種多樣。具體有以下幾種：①對皮膚進行前處理：微針作為一種大小到微米級別的工具，可以在使用普通經皮給藥制劑如軟膏劑、貼劑等之前，使用微針對皮膚進行穿刺和拔出，通過這個過程，在皮膚的角質層形成微小孔道，當藥物覆蓋在皮膚表面時，就可以通過這個微小通道滲透到皮膚的深層。②將藥物涂在微針的表面（涂層微針）：通常是將水溶性的藥液涂抹在微針的表面或者將微針侵入藥液中，經過多次干燥處理，使在微針上的藥液濃度盡量大些。將涂層微針刺入皮膚后，藥物會從微針上脫落下來，然后進入皮膚深層。③可降解聚合物微針：這種微針是使用特殊材料如可進行生物降解的聚合物來制備成可負載藥物的微針陣列。這種微針的最大特點是具備一定的緩釋效果，對于那些需要緩慢釋放藥物發揮藥效的藥物來說是一種很好的載體，同時，這種微針再刺入皮膚后，可在皮膚內進行生物降解，且不會留下其他殘留物，藥物就是通過在皮膚內緩慢溶解而釋放藥效的。④空心微針：最常用的優點是它能像注射用的針頭一樣搭載液體藥物。一般根據需要又分為兩種空心微針，一種是單一的空心微針，這種微針與一般使用的注射針頭比較起來，這種微針沒有痛感，使病人較易接受；另一種微針是應使用面積較大的需要而產生的，這種微針是多個微針組成的微針陣列，它可以再一次給藥過程覆蓋較大面積的皮膚，這種微針一般起效比較快，發揮面積大，因而生物利用度較高[10～13]。

3 微針技術在各種藥物中的應用情況

3.1 強親水性藥物左旋肉堿的應用

左旋肉堿是一種治療心臟疾病、尿毒癥、糖尿病等患者因為缺少左旋肉堿而引發的身體不適的藥物。這種藥物具有很強的親水性，臨床使用的制劑一般是口服制劑或者是供注射用的制劑。但是，由于其強親水性，藥物經口服后，不易被胃腸道吸收，大多研究結果表示，其在胃腸道的生物利用度只有不到20%，所以口服制劑的生物利用度較低。靜脈注射時，經測定其血藥濃度較高，但是由于其在體內的代謝較快，無法到達需要的肌肉組織，因而也無法滿足用藥需求。鑒于此，張鎖慧等將微針利用到經皮給藥中，探索了經微針處理后，左旋肉堿凝膠制劑的滲透性能。實驗中，先用豬耳朵皮模擬人的皮膚，然后再微針對皮膚進行預處理，使皮膚的角質層有細小的微孔道，然后再將左旋肉堿水凝膠貼片貼于皮膚，觀察了使用微針陣列處理組和未使用微針陣列處理組的滲透性。結果顯示：用微針陣列處理后的累計滲透量是 (90.4 8 ±14.71) mg．cm-2，貼片中的藥物殘余量為 (550 ±22) mg．rat-1；而未使用微針陣列的完整皮膚組的累計滲透量是(2.97±0.06) mg．cm-2，貼片中藥物殘余量為 (764 ±30) mg．rat-1，與給藥之前給藥量750mg．rat-1并無明顯區別。由這組數據表明使用微針對皮膚處理能顯著提高其累計滲透量，能改善皮膚的滲透性能[14]。

3.2 胰島素的應用

胰島素作為糖尿病患者的常用藥，由于其強親水性、分子量較大、不易透過生物膜，因而目前較長使用的給藥方式還是注射給藥。但由于注射給藥對患者要求較高，患者要注意是否會有低血糖反應，注射部位的皮膚是否有硬結或疼痛等，因此，改變給藥途徑一直是大家關注的熱點。劉姝等制備了透明質酸微針，并將胰島素加入，制成了含胰島素的透明質酸微針。為了檢測微針對皮膚的影響，在大鼠皮膚上做了微針溶解性能試驗和皮膚刺激性試驗，實驗結果表明：透明質酸微針在大鼠的深層皮膚內溶解性能良好，1 h內，能夠完全溶解；透明質酸微針在皮膚刺激性實驗中所測得的皮膚刺激性指數為1.7，在刺激等級中算輕度刺激。另一方面，對所制備的透明質酸微針搭載胰島素進行了體外透皮實驗，以評價透明質酸微針對胰島素的透皮吸收情況。實驗組采用胰島素微針給藥，而對照組采用相同劑量的胰島素溶液，實驗結果表明：胰島素劑量為0.44 U·patch-1時實驗組的穩態滲透速率是對照組的557倍，胰島素劑量為0.13 U·patch-1時實驗組的穩態滲透速率是對照組的287倍。所以微針對胰島素的經皮滲透性能有較強的促進作用[15～16]。

3.3 微針應用于中藥有效成分的經皮釋藥研究

青風藤又名尋風藤，在功效上有祛風濕、通絡、利小便的功效，主要用于風濕痹痛，關節腫脹等。現代藥理研究中，主要將從青風藤中提取出來的青藤堿用pH轉化為鹽酸青藤堿應用。臨床上，口服的不良反應比較多，且需要頻繁多次服藥，給患者造成很多不便，所以研究出新劑型或新的給藥途徑相當重要。陳磊等通過聚合物微針的制備，并對鹽酸青藤堿的透皮吸收性能做了實驗研究。首先采用澆鑄法制備了PLGA聚合物微針。其次，在大鼠的離體皮膚進行了體外透皮釋放實驗，實驗組應用自制的聚合物微針先進行預處理，然后再將鹽酸青藤堿微乳凝膠和鹽酸青藤堿凝膠加入擴散池中，對照組是相同載藥量的對皮膚不經過聚合物微針處理的鹽酸青藤堿微乳凝膠和鹽酸青藤堿凝膠，通過對累計滲透率的計算來得出實驗結果，結果顯示，經過微針處理的實驗組鹽酸青藤堿微乳凝膠和鹽酸青藤堿凝膠的累計滲透率是對照組的15.5倍和22.13倍。從中可以看出，將微針應用于透皮給藥途徑是有相當廣泛的應用前景的[17～18]。

4 結語

微針技術的誕生為我們提供了一種新的給藥途徑，近些年來，無數研究人員對微針應用于經皮給藥方面進行了不斷地探索，也通過藥理實驗證明了微針確實能夠明顯改善皮膚對藥物的屏障作用，從而促進了經皮給藥途徑藥物的吸收，而且，這種給藥途徑相比注射給藥而言，對傷口的刺激較小，同時病人的疼痛感也減少，因而患者的順應性增加。同時，臨床應用中，根據臨床需要，給藥的途徑不同，所使用的微針類型也不同，微針種類的多樣性也給如何給藥帶來了更多的選擇，使給藥更加準確。但是，雖然微針具有很多優點，隨之而來有一些缺點是值得我們注意和解決的，如給藥環境對微針的影響、微針自身的穩定性等。相信通過我們不斷地探索研究，可以克服微針的一些缺點，使它應用于臨床時安全、高效、穩定。

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（責任編輯：何瑤）

Research progress and application of novel micro-needle transdermal administration technology

XIANG Zi-yun, LI Xiao-fang, LUO Kai-pei. ZHOU Wei, YANG Lu, LIN Hao, LIU Hai-xia //( School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine; Key Laboratory of Standardization for Chinese Herbal Medicine, Ministry of Education; National Key Laboratory Breeding Base of Systematic Research, Development and Utilization of Chinese Medicine Resources, Chengdu 611137, Sichuan)

Drugs is administered into the body through the skin surface to play the efficacy is called transdermal administration. Skin is a big obstacle for drug absorption through transdermal administration. How to overcome the obstacles of the skin to promote the penetration of drugs are always the key points which drug investigator has been focus on. There are many chemical carriers for transdermal administration including ethosomes, transfersomes, microemulsions, and nonionic vesicle etc. This paper focuses on a new method of physical penetration and introduces the application and latest developments of microneedle transdermal administration technology based on literature data.

Microneedle ; transdermal administration ; applications

R283.6

A

1674-926X(2015)04-020-03

成都中醫藥大學 中藥材標準化教育部重點實驗室 中藥資源系統研究與開發利用省部共建國家重點實驗室培育基地，四川 成都 611137

向志蕓，女，碩士研究生，從事中藥新劑型及新技術研究Tel:18380228578 Email:498939565@qq.com

李小芳，女，教授，博士生導師，從事中藥新劑型及新技術研究Email:lixiaofang918@163.com

2014-11-24