高遷移率族蛋白B1及其中藥抑制劑治療心血管疾病的研究進展

沈麗娟,陸曙

(1.南京中醫藥大學，江蘇 南京 210023；2.南京中醫藥大學無錫附屬醫院，江蘇 無錫 214071)

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高遷移率族蛋白B1及其中藥抑制劑治療心血管疾病的研究進展

沈麗娟1,2,陸曙2Δ

(1.南京中醫藥大學，江蘇 南京 210023；2.南京中醫藥大學無錫附屬醫院，江蘇 無錫 214071)

高遷移率族蛋白B1 (high mobility group box 1protein，HMGB1)是典型的核內非組蛋白，通過活化細胞的主動分泌和受損壞死細胞的被動釋放2種方式進入胞外，介導炎性反應，是一種重要的炎性介質和促炎性細胞因子。HMGB1在動脈粥樣硬化、心肌梗死、缺血再灌注損傷、心力衰竭等多種心血管疾病中表達上調，使其成為治療心血管疾病的一個新靶點。中藥具有低毒副作用、多靶點的特點，可對致病信號通路進行聯合抑制。本文就HMGB1及其中藥抑制劑治療心血管疾病的研究進展進行概述。

HMGB1；中藥抑制劑；心血管疾病；研究進展

高遷移率族蛋白(high mobility group protein，HMG蛋白)于1973年被發現，為一類核內非組蛋白，此名源于其在聚丙烯酰胺凝膠電泳中的高遷移能力[1]。HMG蛋白有3個亞家族：HMGA、 HMGB及HMGN。而HMGB有HMGB1、HMGB2及HMGB3 3個成員，3者80%氨基酸序列存在一致性。高遷移率族蛋白B1 (high mobility group box 1protein，HMGB1)是HMG家族成員中一個典型的核內非組蛋白，它通過活化細胞的主動分泌和受損壞死細胞的被動釋放2種方式進入胞外，介導炎性反應，是一種重要的炎性介質和促炎性細胞因子[2]。HMGB1在動脈粥樣硬化、心肌梗死、缺血再灌注損傷、心力衰竭等多種心血管疾病中表達上調[3]，使其成為治療心血管疾病的一個新靶點。近年來，中藥備受關注，并參與到與HMGB1密切相關的疾病研究中。中藥既能抑制HMGB1，又能調整機體的免疫狀態，改善患者的癥狀與體征，具有不可比擬的優勢。本文著重就HMGB1及其相關的中藥抑制劑治療心血管疾病的研究進展作一概述。

1 HMGB1結構特征和生物學功能

1.1 HMGB1結構特征 HMGB1是一個由215個氨基酸組成的高度保守的蛋白質，是細胞內的DNA結合蛋白，HMGB1幾乎存在于所有的哺乳動物細胞核中，且同源性高，其氨基酸序列在小鼠和大鼠的同源性是100%，在嚙齒類動物和人類的同源性是99%[4-6]。HMGB1分子量為30 kD，由3個結構域組成：2個結合DNA 的功能結構域(分別是A box 和B box)，1個羧基末端(酸性尾端)[7]。 B box能刺激巨噬細胞分泌促炎細胞因子[7]，但A box可以拮抗這個過程[8]。

1.2 HMGB1生物學功能 HMGB1在細胞核內與DNA結合，起到穩定核小體結構，調控基因轉錄、復制和DNA修復的作用[9-10]。研究發現[11]，HMGB1基因敲除的小鼠在出生24 h內因致死性低血糖迅速死亡，可見胞內的HMGB1對細胞或生物體的存活非常重要。

以往人們主要關注HMGB1的核內功能，近年來，釋放至胞外的HMGB1受到研究者的關注。細胞外的 HMGB1是從細胞核內分泌而來，通過非經典的、囊介導的分泌通路，由溶血磷脂膽堿激發溶酶體的胞吐作用而產生，其產生有通過壞死細胞的被動釋放和免疫細胞的主動分泌2種方式[2]。

胞外HMGB1是一種重要的炎性介質和促炎細胞因子，它既是炎癥早期的啟動者 (HMGB1從壞死細胞的被動釋放)，又是炎癥晚期的促進者(巨噬細胞主動分泌HMGB1)[12-13]。胞外HMGB1的受體包括糖基化終產物受體(receptor for advanced glycation end product，RAGE)和Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)。HMGB1與RAGE或者TLR結合可誘導趨化因子及細胞因子產生，并參與免疫細胞成熟、遷移和表面受體的表達。

RAGE是 HMGB1的高親和力受體，為跨膜蛋白，是一種多配體受體，屬于免疫球蛋白超家族成員。研究發現，HMGB1與 RAGE結合可引起 RAGE高表達[14]。HMGB1與RAGE結合后經偶聯G蛋白，活化Ras/Raf (extracellular signal-regulated kinase)、Rac/cdc42 (Rho GTPases)，激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases，MAPK)三級級聯通路，活化MAPK家族成員：p38絲裂原活化蛋白激酶 (mitogen activated protein kinase, p38 MAPK)、c-Jun N 端激酶(c-Jun N-terminal kinases, JNK)、細胞外信號調節激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK1)，使下游的核因子κB(NF-κB)活化[15-16]。與靶基因調控元件中的κB 序列特異性結合，使 NF-κB 及含有κB 結合位點的其他炎癥因子和黏附分子共同轉錄，如：腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白細胞介素-1(interleukin, IL-1)、血管細胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1)，誘發大量炎癥因子釋放引起嚴重的全身性炎癥反應、多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)[17]，進而導致組織細胞壞死、刺激免疫細胞大量釋放HMGB1，引起正反饋作用。有研究顯示，抑制 HMGB1與RAGE的結合能阻斷MAPK和NF-κB活化[14]，能減少部分 HMGB1誘導的炎癥因子釋放[18]。

除了RAGE，Toll樣受體2/4(TLR2/4)也是HMGB1的受體。TLR同樣廣泛存在于機體多種細胞上(如心肌細胞)。通過髓樣分化蛋白(myeloid differentiation primary response protein 88 (MyD88)-腫瘤壞死因子受體相關受體(tumor necrosis factor receptor-associated receptors, TRAFs)-I-κB 誘導激酶(I-κB kinase, IKKs)途徑，使 NF-κB 從 NF-κB/I-κB復合體中活化[19]。研究顯示 TLR4的敲除，減少了 HMGB1-TLR4結合，阻斷下游信號通路的活化，阻止了缺血/再灌注損傷時組織器官發生損傷的級聯反應[20]。

可見，胞外HMGB1可能通過上述信號通路引起發各種炎癥反應、組織修復和心血管疾病。

2 HMGB1與心血管疾病

2.1 HMGB1與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 從動脈粥樣硬化(atherosclerosis, AS)的慢性經過來看，血管壁對損傷的炎癥反應為AS的主要病理生理特點。HMGB1具有細胞因子生物特性，在炎癥的開始、持續和進展中都有作用，因此可能參與了AS的病理過程。研究發現，AS斑塊內的平滑肌細胞、泡沫細胞、內皮細胞、活化的血小板等均可分泌HMGB1[21]，導致HMGB1表達上調，并與單核-巨噬細胞浸潤顯著相關[22]。研究顯示，HMGB1可促進管內膜增生，對血管狹窄以及支架內再狹窄起到關鍵作用[23]。由此可見，HMGB1參與了AS的發生、發展、以及不良結局。

心肌梗死(myocardial infarction, MI)是首位危及生命的心血管疾病[24]。動物實驗表明，HMGB1能夠促進梗死后心肌再生、新生血管形成和改善心功能[25]。但臨床研究結果卻相反，急性心肌梗死患者HMGB1高表達，且與住院時間增加、泵衰竭、心臟破裂顯著相關[26]。出現如此矛盾結果可能是因為我們對胞外HMGB1 是促炎癥為主還是促組織修復為主尚不明確。有研究者推測[3]：在炎癥相對強的環境中，HMGB1 可能以促進炎癥為主；在炎癥相對弱的環境中，HMGB1以促進組織修復為主；HMGB1的效應呈劑量依賴性；適當的炎癥反應對組織修復再生不可或缺。

心肌缺血再灌注(ischemical reperfusion, I/R)損傷是在心肌長時間缺血的基礎上恢復血流灌注，復灌后缺血和組織損傷不減輕，反而加重，發生可逆甚至不可逆損傷的現象。研究發現[27]，在心肌I/R損傷時，HMGB1與RAGE結合，激活炎性信號通路，最終導致心肌損傷。在I/R早期給予抗HMGB1抗體干預，能減輕心肌損傷程度，從而改善心功能[28]。

2.2 HMGB1與心力衰竭 炎癥在心衰患者中普遍存在，并成為不良預后的預測因子[29]。胞外HMGB1是一種重要的炎性介質和促炎細胞因子。臨床觀察研究發現，血漿HMGB1濃度在心衰患者中顯著升高，并與心衰的嚴重程度相關，是心臟終點事件和心臟移植的獨立預測因子[29]。提示HMGB1可能作為一種炎癥因子參與了心衰的炎癥活動。離體實驗證實，暴露在HMGB1中的離體心肌細胞，5 min內肌原纖維收縮力下降70%，其負性收縮效應與RAGE和TLR4有關[30]。HMGB1或將成為臨床心衰診斷的一種新的生物標志物，也將成為心衰治療的一個新靶點。

3 HMGB1的中藥抑制劑

HMGB1靶向治療研究已引起人們關注，目前已知HMGB1的拮抗劑有：抗HMGB1單克隆抗體、HMGB1 A-box蛋白、丙酮酸乙酯、抗凝血藥(如抗凝血酶Ⅲ、水溶性人重組凝血調節蛋白、達那肝素鈉)和激素類物質(如血管活性腸肽、 垂體腺苷酸環化酶激活肽、 優洛可定)[31]。但在抗HMGB1單克隆抗體的生產中一個非常重要的問題是如何讓雜交瘤細胞的內源性HMGB1的釋放量減至最少。因為內源性HMGB1可能阻礙抗體的結合位點，而中藥具有低毒副作用、多靶點的特點，可對致病信號通路進行聯合抑制。

3.1 丹參 丹參(SalviamiltiorrhizaBunge)為唇形科鼠尾草屬植物的干燥根及根莖，具有保護心臟缺血缺氧、改善微循環、抑制血小板聚集和血栓形成、中樞鎮靜、抗氧化、抗菌消炎及增強免疫功能等作用[32]。丹參酮是丹參根的乙醚提取物中的成分，為丹參有效作用部位。研究證實，丹參酮Ⅰ(tanshinoneⅠ)、丹參酮IIA( tanshinone IIA)對內毒素致巨噬細胞HMGB1釋放具有明顯的抑制作用，并顯著性降低內毒素血癥小鼠血清HMGB1水平[33-34]。水溶性的丹參酮IIA磺酸鈉鹽衍生物(TSNIIA-SS)能選擇性地抑制脂多糖誘導的HMGB1釋放，而減少膿毒癥小鼠的總外周阻力，增加心輸出量[35]。

3.2 甘草 甘草酸或甘草皂苷(glycyrrhizin，GL)是從中藥甘草中提取的一種三萜皂苷，來源于豆科植物甘草(GlycyrrhizauralensisFisch) 的干燥根及根莖。GL有抗炎、抗病毒、抗腫瘤和保肝作用[36-38]。Wang等[39]發現，GL能通過減少HMGB1的血清水平和基因表達，調節系統炎癥，改善膿毒癥豬的血流動力學和器官功能。研究發現GL能直接與HMGB1結合，降低HMGB1濃度，減少HMGB1導致的損傷[40-41]。另有研究者發現，GL能直接與HMGB1的A box 和B box結合，降低HMGB1濃度，對抗慢性或急性心衰[42]。

3.3 當歸 當歸以往被用于婦科疾病(如月經不調)，近來研究發現當歸對細菌性肺炎[43]、乙醇導致的出血性組織損傷[44]有治療作用。研究發現，當歸提取物能抑制脂多糖誘導的單核-巨噬細胞釋放HMGB1，并呈劑量依賴性，部分可能是通過干擾HMGB1的細胞質的轉位實現的[45]。同時HMGB1能有效抑制內毒素誘導的HMGB1釋放，避免小鼠死于致死性內毒素血癥和膿毒癥[45]。但產生上述有益作用的有效成分仍不明確。

3.4 人參 人參具有抗炎作用[46]，給流感患者使用人參收到了良好的治療效果，其能調節細胞因子，降低流感的免疫病理反應[47]。人參皂苷 Rg5 是人參提取后的主要活性成分。研究表明，人參皂苷 Rg5 (ginsenoside Rg5) 可以下調HMGB1等炎性介質，減少急性肺損傷時的肺水腫，減輕肺損傷程度[48]。韓國學者發現，高麗參提取物山奈酚-3-O-槐糖苷(kaempferol-3-O-sophoroside，KP)能通過下調HMGB1受體TLR2/TLR4，降低脂多糖誘導的HMGB1的釋放，從而抑制HMGB1調節的前炎癥反應[48]。推測KP對心血管和炎癥性疾病有潛在治療作用[49]。

3.5 芍藥 芍藥苷(paeoniflorin，PEF) 為一種蒎烷單萜苷，主要存在于毛莨科植物芍藥(PaeonialactifloraPall)的根皮部，以中藥赤芍中含量最高，具有免疫調節、鎮靜、解痙、抗炎、抗血栓形成、逆轉低血壓和保肝等作用[50-51]。有學者研究表明，PEF可能通過抑制 HMGB1 釋放、下調細胞間粘附分子(intercellular adhesion molecules，ICAM-1)的表達等途徑對內皮細胞起保護作用[52]。研究發現，PEF可能通過感染HMGB1的釋放，從而保護脂多糖誘導的肝損傷[53]。有報道顯示，PEF能通過HMGB1-RAGE/TLR2/TLR4-NFκB信號通路降低溶血磷脂膽堿(lysophosphatidylcholin，LPC)誘導的炎癥因子的產生，從而對AS產生有益作用[54]。

3.6 茶葉 茶葉含有豐富的多酚類物質兒茶素，能預防慢性疾病，如心血管疾病和癌癥[55-57]。表沒食子兒茶素(epigallocatechin，EGCG)是從綠茶中提取的，是綠茶主要的活性和水溶性成分，也是兒茶素中含量最高的組分。EGCG能通過抑制脂多糖誘導的HMGB1的釋放，提高膿毒癥小鼠的存活率。通過抑制巨噬細胞表面外源性HMGB1的聚集，可阻斷HMGB1介導的炎癥反應，同時削弱了促炎癥介質HMGB1及其標志物IL-6的聚集[58-59]。

3.7 大黃 大黃性苦寒，具有瀉下攻積、清熱解毒之功。大黃素(emodin)是中藥大黃的主要組分，屬于蒽醌類，研究證實，大黃素有抗炎、調節免疫功能等作用[60-61]。有研究報道：大黃素可明顯干擾脂多糖誘導的HMGB1釋放，降低膿毒癥小鼠HMGB1表達，提高小鼠的存活率[62]。蘆薈大黃素(aloe-emodin，AE) 是從蘆薈及蓼科大黃屬植物的根莖中提取得到的一種蒽醌類單體，結構與大黃素近似，具有抗氧化、抗腫瘤、抗炎以及調節免疫等多種作用[63]。研究者發現AE對脂多糖介導的巨噬細胞增殖、吞噬及HMGB1移位、釋放具有抑制作用。

3.8 大麻 大麻中的主要活性成分是大麻素類化合物(cannabionids)，目前已知有70 種天然大麻素[64]。四氫大麻酚( tetrahydrocannabional，THC) 和大麻二酚(cannabidiol，CBD)是大麻中含有的主要化學成分。CBD具有抗風濕性關節炎、抗氧化等藥理活性[65]。研究顯示，CBD能通過降低循環中HMGB1水平，抑制大腦I/R損傷[66]。

3.9 其他 槲皮素(quercetin)能抑制脂多糖誘導的HMGB1的轉移和釋放，從而有效地防治小鼠致死性敗血癥[67]。五味子的主要活性成分雙環醇(bicyclol)能抑制急性肺損傷模型中HMGB1的釋放[68]。

4 結語

HMGB1在心血管疾病的發生發展中其作用的重要性是不言而喻的。但畢竟大多數研究還處在實驗探索階段，因此HMGB1對各種配體識別和信號轉導途徑與心血管疾病的關系還存在很多爭議。Park等[69]認為，HMGB1通過與TLR4或者TLR2結合導致NF-kB的活化，最終導致炎性因子侵潤。也有人認為HMGB1是通過與RAGE結合導致炎性反應。那么能否從阻斷HMGB1對配體識別的這條途徑來著手治療心血管疾病?目前針對HMGB1為靶點的藥物研究也正成為一個熱點，對HMGB1信號通路中某些環節的干預也成為一種治療策略但尚剛剛起步。相信隨著對HMGB1研究的不斷深入，會為心血管疾病的防治帶來新思路。大量中藥研究顯示，中藥在防治心血管疾病方面往往顯示出多靶點效應，體現了中醫藥的整體特色優勢。但是中藥體藥效物質基礎本身就是一個熱點難點，要將中藥的特殊作用運用到此類研究中尚有很長的路要走，中醫藥的特色優勢還有待進一步的發揮，同時，將逐漸增加臨床病例研究，為心血管疾病提供新的治療策略。

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(編校：王冬梅)

Research progress of high mobility group box 1 protein and its traditional Chinese medicine inhibitors for treatment of cardiovascular disease

SHEN Li-juan1,2,LU Shu2Δ

(1.Nanjing University of Traditional Chinese Medicine, Nanjing 210023, China; 2.Wuxi Hospital Affiliated to Nanjing University of Traditional Chinese Medicine, Wuxi 214071, China)

High Mobility Group Box 1 Protein(HMGB 1)is a typical non-histone nuclear protein.It has two ways to get out of cells: secreted by the activated cells or released from the damaged/necrotic ones.Then it works as an important inflammatory mediators and pro-inflammatory cytokines.HMGB1 is overexpressed in many kinds of cardiovascular diseases and its role in some common cardiovascular diseases, such as atherosclerosis, myocardial infarction, reperfusion injury and heart failure, which makes it become a new target for the treatment of cardiovascular diseases.Traditional Chinese medicine has the characteristics of low toxicity and side effects, many targets, and can be combined with inhibition of pathogenic pathway.This paper overview the research progress of HMGB1 and its traditional Chinese medicine inhibitors in some common cardiovascular diseases.

HMGB1;traditional Chinese medicine inhibitors;cardiovascular diseases;research progress

無錫市醫管中心重大項目(YGZX1102)

沈麗娟，女，碩士，博士在讀，研究方向：心血管病研究，E-mail: panda55@163.com；陸曙，通訊作者，男，博士，兼職教授，研究方向：心血管疾病中西醫研究，E-mail: panda55007@sina.com。

R542.22

A

1005-1678(2015)01-0176-05