鉑類抗腫瘤藥物研究進展

于承民

綜 述

鉑類抗腫瘤藥物研究進展

于承民

順鉑作為鉑類金屬中被確定有治療腫瘤作用后,其在臨床抗腫瘤應用中得到了快速的發展。中國的化療臨床方案中,以鉑類藥物為主或者參與治療占80％,因此,在抗腫瘤藥物的研發領域中,鉑類金屬藥物成為了其最活躍的部分。本文作者將目前已經進入臨床治療和正在臨床實驗的抗腫瘤鉑類藥物的應用情況以及研究現狀進行簡要概述。

鉑類藥物； 抗腫瘤現狀

1 目前已經在臨床應用的鉑類藥物

1.1 順鉑［1］特點：①藥物具有廣譜及高效等特點,藥物靶點為細胞核內DNA分子,殺傷腫瘤活性高,可以非特異性的抑制細胞周期。抗腫瘤活性可達60％以上,在應對一些對于其他化療藥物不敏感的腫瘤治療中可以發揮比較好的作用。②不良反應主要表現在嘔吐和腎功能損傷,因為其毒副作用與其他化療藥物不同,所以可以與其他化療藥物聯合用藥,并且可以逆轉聯合用藥的副作用。③臨床上可以利用該藥物與多種化療藥物連用發揮作用,并且不會產生交叉耐藥,有利于聯合治療的效果。④在與放療同時作用時,其可以幫助放療增敏。相關學者發現順鉑與環磷酰胺聯合治療會對P388、成骨肉瘤、L1210等腫瘤有協同作用,并且對卵巢癌患者的預后達到50％以上。

1.2 卡鉑［2,3］特點:①藥物體內代謝分布與順鉑類似,各臟器中濃度以腎、肝最高［4］；②其化學穩定性比較穩定,水溶性是順鉑的16倍［5］；③相比于順鉑,其對腎臟和消化系統的不良反應要低,對骨髓有抑制,但是可以通過自身移植和用刺激因子防止；④藥效機制與順鉑類似,可以替換順鉑的癌癥臨床治療；因卡鉑的溶解性較強、半衰期較短,降低治療效果,所以,醫務工作者從更換劑型等方面進行嘗試,如長效緩釋卡鉑,能夠在腫瘤部位聚集并釋放,在體內有著較長時間的有效濃度［6］,對患者的生存質量有著極大的改善并延長生存期。

1.3 奧沙利鉑(oxaliplatin)［6］奧沙利鉑是一種溶解性和穩定性良好的鉑類藥物,能夠廣譜抗腫瘤,作為鉑類藥物其第1次用在結直腸癌的患者中。其部分與順鉑產生交叉耐藥。副作用反應表現為骨髓抑制和嘔吐(白細胞下降),超標劑量會對神經產生毒性,對腎臟無毒性損害。臨床實驗證明,該藥對乳腺癌、卵巢癌、腸癌及肺癌等均有顯著治療作用,可與5-氟尿嘧啶、環磷酰胺及紫杉醇聯用,有良好的協同作用；對中晚期結直腸癌有比較好的治療效果。

1.4 奈達鉑(nedaplatin) 1995年在日本上市,對小鼠白血病P388,黑色素瘤B16均有很好的療效。在對肺癌的治療中,其效果估于順鉑,但會與順鉑產生耐藥。用低劑量的奈達鉑和5-氟尿嘧啶與放療一起治療食管癌,部分有效率79％,完全有效率51％。

1.5 依鉑(heptaplatin) 化學名稱順丙二酸雙氨甲基異丙基二氧戊環合鉑,1999年在韓國上市。其有良好溶解性和高穩定性。其通過與細胞內DNA交聯來抑制基因的復制與轉錄,從而對細胞的有絲分裂進行抑制。臨床實驗顯示,在一定程度上其可以對胃癌產生作用,在對抗胃腸道癌和子宮癌時可以與5-氟尿嘧啶聯用、肺癌的治療效果與順鉑接近,副反應弱于卡鉑。依鉑為毒性小,殺傷腫瘤能力強,治療指數高的一類對胃癌,肺癌有良效的鉑類化療藥物。

2 臨床試驗中的鉑類抗腫瘤藥

2.1 沙鉑(satraplatin)［7］第1個進入臨床試驗的口服鉑類藥物,可與鬼臼素協同作用。毒副反應比卡鉑弱,腎和神經毒性較低。以沙鉑作為主體藥物治療28例肺癌患者,每天劑量120 mg/m2,連續給藥5 d,隔2周繼續治療,其中39％(11/28)部分緩解,中位進展時間100 d,中位生存時間為211 d,與卡鉑類似,對于經過化療后仍無效的專一性胰腺癌患者還可以使用本藥。

2.2 甲啶鉑 化學名稱順氨二氯甲基吡啶鉑,與順鉑有類似的抗腫瘤作用,有著較低的毒性,與順鉑沒有交叉耐藥,是一種廣譜的抗腫瘤藥物,對于部分順鉑耐藥的細胞其可發揮作用。給藥方式靈活,既可以靜脈注射也可以口服。據文獻報道,在日本實行的利用甲啶鉑治療的10例實體腫瘤患者,隔2周靜脈給藥1次,計量為80～120 mg/m2,其引起的毒副作用比如嘔吐、惡心表現輕微,沒有明顯的腎臟和神經毒性,30％的患者病情表現穩定。

2.3 環鉑(cycloplatin) 化學名丙二酸合鉑。其相比與順鉑有著低不良反應,幾乎沒有腎毒性,其腫瘤殺傷能力要強于卡鉑。臨床Ⅱ期試驗顯示,其在卵巢癌、肺癌、前列腺癌等方面表現除了光明的前景。毒副作用的不良反應表現為體內白細胞及血小板減少。藥物給藥方式為口服或者腔內注射。此藥可能對于病情穩定長期存貨的患者有一定風險,因為在體外淋巴實驗表示出其對于人類細胞有著更強的可遺傳毒性。

2.4 雙合鉑(dicycloplatin,DCP) 化學名稱順-(1,1-環丁二羧酸)二氨合鉑(Ⅱ)。經多家研究機構及醫院的動物實驗和前期臨床研究表明,此藥的治療效果,穩定性以及毒副作用均有明顯表現,能夠對大多數腫瘤細胞有效,是一種廣譜的抗腫瘤藥物。DCP在體內的水環境、體液以及胃液中均表現除了強的穩定性。在靜脈給藥和皮下給藥下,DCP對小鼠的半數致死量(LD50)分別為275 mg/kg和215 mg/kg,其毒副反映是順鉑的1/20,卡鉑的1/2。大型動物的長期毒性考察顯示,DCP較其他鉑類化合物毒性要小很多。近期臨床試驗顯示,其對鼻咽癌、肝癌等多種實體腫瘤的顯著有效率為65％～90％,對晚期癌癥患者的治愈率達30％,DCP現在已經作為國家一類新藥在臨床Ⅲ期試驗中。

3 小結

目前,鉑類抗腫瘤藥物的臨床應用和科研開發均比較廣泛與活躍。該類藥物的毒副作用與交叉耐藥等不良反應限制了其臨床應用,所以研究和開發出具有廣譜的高活性抗腫瘤藥物,并對機體細胞無損害的全新鉑類藥物仍是當今科研的主題。與此同時,對于鉑類藥物的聯合應用的研究以及擴大其在腫瘤治療中的適用范圍,提高治療效果也顯得更為重要。

［1］楊一昆,普紹平,高文桂.順鉑的應用及鉑族金屬抗癌藥物的研究進展.中國新藥雜志,1999,8(12):797-800.

［2］祝興勇,張文萍,尤啟東,等.鉑(Ⅱ)類抗腫瘤藥物.化學進展,2008,20(9):1324-1334.

［3］張倫.鉑類抗癌藥物市場分析.中國藥房,2003,14(3):138.

［4］王賢才.臨床藥物大典.青島:青島出版社,1994:1569-1570.

［5］Lebwohl D,Canetta R. Clinical development of Platinum complexes in cancer therapy: an historical Perspective and an update. Eur J Cancer,1998,34(10):1522.

［6］徐蔚,張紀.卡鉑緩釋劑的研究進展.昆明醫學院學報,2001,22(l):100.

［7］宋慧忠,張石革. 回顧鉑類化合物的發展歷程及臨床評價. 中國醫院用藥評價與分析,2004(1):5-8.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.24.216

2015-09-06］

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