抗骨質疏松天然藥物研究進展

楊 雷 高建萍 薛培鳳

(內蒙古醫科大學藥學院，內蒙古 呼和浩特 010110)

骨質疏松癥(osteoporosis OP)是以骨量減少骨組織微細結構退化為特征的脆性增加以及易于發生骨折的一種全身性骨骼疾病。主要分為原發性骨質疏松、繼發性骨質疏松、特發性骨質疏松［2］。傳統的骨質疏松類藥物被分為骨吸收抑制藥、骨形成促進藥和骨礦化促進藥［3］。近年來，隨著對抗骨質疏松藥物研究的不斷深入，在天然藥物中越來越多的活性成分被發現具有抗骨質疏松的作用。在天然藥物中尋找毒副作用小的有效提取物、活性單體化合物已經成為研究熱點。現對天然藥物不同研究水平進行了綜述。

1 有效提取物的研究

許多天然藥物在古代就用于治療各種疾病，但缺乏現代科學和臨床研究，這些天然藥物在抗骨質疏松新藥研發方面也有著巨大的潛能［4］。如單味藥中的續斷、牛膝、仙茅、當歸、蒙藥藍刺頭等，具有很好的抗骨質疏松療效。此類藥物多為類雌激素作用，通過抑制白細胞介素-1(IL-1)，白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子(TNF)的合成、分泌，降低前列腺素E2(PGE2)來減少骨吸收，增加骨的含量，抑制甲狀旁腺素(PTH)的分泌，降低其對血鈣濃度反應敏感性，并使得降鈣素分泌增加從而抑制骨吸收［5］。臨床研究發現［6］相比于安慰劑藥物和標準抗骨質疏松類藥物，中藥能夠明顯提高腰椎骨密(Bone mineral density BMD)。通過抑制骨吸收、促進骨形成達到抗骨質疏松的目的。

1.1 單味藥：Dong Wook Lim［7］給予去卵巢大鼠(OVX)當歸提取物(30，100，300 mg/kg，每天)四wk 后發現骨(股骨)BMD 顯著高于OVX 對照組，達到雌二醇組水平。此外骨質疏松癥骨轉換標志物，血清堿性磷酸酶、I 型膠原蛋白、骨鈣素水平明顯下降。結果表明當歸能夠通過類雌激素作用阻止OVX 引起的大鼠骨量丟失。Zhen -Guo Liu［8］研究發現給予OVX

大鼠續斷提取物，16wk 后用雙能X 線骨密度儀(DEXA)檢測到BMD、骨轉化能力和骨強度明顯增強。骨轉換標志物血清ALP、尿鈣、磷含量水平明顯下降。阻止了OVX 大鼠體重增加和骨流失以及骨小梁微細結構的惡化。蒙藥藍刺頭［9］能降低大鼠體內骨鈣素水平，降低骨高轉換率，抑制骨吸收，調節骨吸收-骨形成偶聯，防止快速骨量丟失，以延緩絕經后骨量丟失的發生發展，達到防治骨質疏松的作用。楊國夫等［10］給予OVX 大鼠牛膝醇提取物12wk后，采用酶聯免疫吸附法對骨轉換的指標血清骨堿性磷酸酶(BAP)、血清骨鈣素(BGP)、抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)I型膠原氨基末端肽(NTx)/肌酐比值(NTx/Cr)進行測定，結果顯示：大鼠去卵巢后的骨密度和I 型膠原蛋白的表達顯著下降(P＜0.01)，骨轉換指標有較大變化。牛膝醇提取物高、中劑量組可使去勢大鼠骨密度和I 型膠原蛋白的表達顯著提高，能夠改善骨轉換指標的變化，且存在一定的劑量效應關系。馬學琴［11］研究發現：菱葉山螞蝗醇提物能夠促成骨細胞增殖、提高成骨細胞ALP 活性，抑制破骨細胞TRAP酶的活性，對骨吸收的抑制尤為突出。在骨質疏松抗氧化研究方面，骨碎補乙醇提取物相比骨碎補水提取物有較強的抗氧化功能，從而有更好的抗骨質疏松功效［12］。骨形成標志物I 型前膠原氨基端肽(PINP)和骨吸收標志物I 型膠原C-末端肽(β-CTX)是診斷和評價不同骨質疏松癥類藥物療效的重要生物標記物。在中國15 到19 歲之間的青少年具有較高的血清PINP 和β-CTX，然而在絕經后和70 歲以后這些水平開始下降［13］。Ying Lyu［14］研究發現女貞子Fructus Ligustri Lucidi (FLL)提取物能夠增加大鼠骨密度改善骨力學性能，降低血清骨吸收標志物末端肽(CTX -I)濃度以及NF-κβ 活化因子受體配體(RANKL)與血清骨保護素(OPG)比值，增加骨鈣的吸收和保留，改善骨代謝機制。從而改善其骨質疏松的癥狀。

1.2 復方藥：天然藥物在治療疾病的過程中有許多配伍使用，在預防和治療OP 方面更有著突出的效果。

Hua Nian［15］研究發現傳統中藥二仙湯能夠明顯降低OVX 大鼠的血清BGP 和ALP 水平。增強骨生物力學強度，改善骨質疏松的癥狀。董重陽等［16］研究發現蒙藥“二味杜仲湯”可顯著提高去卵巢大鼠離體骨的骨密度和骨組織生物學力學性能;提高抵御外力沖擊能力，增加實驗大鼠離體骨礦含量指標。淫羊藿與女貞子配伍［17］能夠下調糖皮質激素所致骨質疏松大鼠(Glucocorticoid -induced Osteoporosis，GIOP)的 血 清 AKP、抗 酒 石 酸 酸 性 磷 酸 酶(StrACP)水平，提高血清BGP 含量;且不同程度糾正血及骨Ca、P 代謝紊亂。

2 活性化合物類研究

槐米種子中的活性成分槐角苷(sophoricoside)在30 mg/kg 的劑量下能夠升高OVX 大鼠體內ALP 水平，以及骨鈣素水平［18］。

Liao Cui［19］發現丹參素B(Sal B)一種多酚類丹參提取物，在80 mg/kg 每天的劑量下能夠阻止由糖皮質激素誘導的大鼠骨質疏松(GIO)的脂肪的合成分化，增加微血管直徑促進骨髓血管生成，以及增加骨髓骨形態蛋白的表達。杜仲子總苷［20］能顯著提高大鼠骨密度，增加股骨的骨折斷力和骨壓碎力，增加股骨骨小梁的骨質面積。采用電偶聯原子發射光光度法(ICP -AES)能夠檢測到大鼠股骨鈣、磷、鋅、鎂、鐵礦物元素的含量明顯增加。羅顯祿［21］研究發現葛根異黃酮能明顯的增加大鼠股骨中點及遠心端骨密度，升高血清IGF-I 的水平，降低血清IL-6 的水平，并且能較好的增加成骨細胞BMP-2 表達水平從而改善骨質疏松。

在活性化合物的研究中還有黃芪總黃酮、杉木枝葉黃酮、染料木黃酮、金雀異黃酮等黃酮類成分，三七總皂苷知母皂苷元等苷類物質。以及齊墩果酸、熊果酸等。

3 分子細胞水平研究

目前，衰老的“氧化應激(Oxidativestress，OS)理論”在心血管疾病、腎病、肝病和腫瘤等各類疾病的研究中己得到廣泛的應用，但其在骨質疏松方面研究尚處于初始階段。楊亞軍等［22］發現，丹參素具有防治氧化應激介導骨質疏松的作用，丹參素直接上調經典Wnt/β -catenin/Tcf 信號通路，或通過抑制FoxO3a 信號通路，間接促進Wnt 通路的激活，消除骨細胞內過量的氧自由基，引導骨髓間充質干細胞分化為成骨細胞，從而調控成骨細胞分化功能，發揮抗骨質疏松作用。

H.P.Ma 等［23］發現淫羊藿苷能夠抑制乳酸脫氫酶活性，同時減少丙二醛的生成來保護成骨細胞的活性，提高超氧化物歧化酶活性抑制細胞wk 期阻滯和凋亡。淫羊藿苷是通過減輕“氧化應激”和細胞凋亡來保護成骨細胞的分化。Bo MA［24］研究發現1，6 二磷酸鍶果糖能夠降低NF -κB 活化因子受體配體(RANKL)水平，增加血清骨保護素(OPG)水平，下調RANKL 骨髓中的表達和上調OPG 的表達，從而促進骨形成、減少骨流失，達到治療絕經后骨質疏松癥的效果。Liao CUI［25］給予潑尼松所致骨質疏松大鼠0.1–10 mg/L 的D(+)β-3，4 二羥苯乳酸后發現，D(+)β-3，4 二羥苯乳酸能夠改善潑尼松所致大鼠骨質疏松的ALP活性、I 型膠原和OPG 的mRNA 的表達。在體內外同時能夠刺激成骨細胞分化，抑制骨髓基質細胞分化為脂肪細胞。作為一個積極的合成代謝劑，D(+)β -3，4 二羥苯乳酸能夠治療由潑尼松所致的骨質疏松癥狀。枳椇子提取物中的活性成分香草酸甲酯(MV)［26］能夠能激活Wnt/β -catenin 通路，在體外誘導成骨細胞分化及骨形成，增加骨小梁密度。在沒有引起任何顯著的體重變化和異常時，減少OVX 大鼠的骨流失。因此自然的枳椇子提取物及其活性成分MV 是一種潛在的治療骨質疏松癥的蛋白同化制劑。

天然藥物的抗骨質疏松研究中，分子細胞水平的研究已經越來越受到關注，其氧化應激介導骨質疏松的理論也在不斷的深入研究。我們相信不久天然藥物一定會在抗骨質疏松方面取得重大突破。

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