常用抗深部真菌感染藥物及真菌對(duì)其耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展

買 佳， 王 靜

·綜述·

常用抗深部真菌感染藥物及真菌對(duì)其耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展

買 佳， 王 靜

真菌； 抗真菌藥物； 耐藥機(jī)制

1 真菌感染的相關(guān)背景

醫(yī)療水平的提高，在延長了許多患有嚴(yán)重疾病患者壽命的同時(shí)也導(dǎo)致患真菌感染性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，特別是長期中性粒細(xì)胞減少、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療、骨髓移植和器官移植的患者真菌感染的概率明顯增加[1]。大量研究表明，侵襲性真菌感染患者病死率超過50%[2-3]。盡管一些抗真菌藥物控制了真菌感染的進(jìn)展，但是隨著真菌對(duì)抗真菌藥物耐藥性的出現(xiàn)以及患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化抗真菌治療的效果不明顯，增加了臨床治療難度，嚴(yán)重影響了深部真菌感染患者的預(yù)后，促使人們對(duì)真菌的耐藥機(jī)制進(jìn)行研究。這需要深入研究宿主的免疫狀況、機(jī)體對(duì)真菌侵襲的免疫反應(yīng)、真菌種類、感染真菌的特性、真菌對(duì)不同抗真菌藥物的敏感性以及抗真菌藥物的吸收、代謝、毒性等特性及它們之間的相互作用的情況。

臨床上常見的條件致病真菌主要包括：①念珠菌屬，常見致病念珠菌按致病力強(qiáng)弱排序?yàn)榘啄钪榫釒钪榫㈩愋切文钪榫⒓贌釒钪榫⒔交钪榫⒖唆斔鼓钪榫⒓疽裁赡钪榫⒐饣钪榫取＂谇箤伲鼓軌虍a(chǎn)生真菌毒素導(dǎo)致食物中毒；孢子及菌絲導(dǎo)致機(jī)體的變態(tài)反應(yīng)；在肺部感染形成曲霉球等。曲霉作為條件致病真菌主要感染血液病、惡性腫瘤、骨髓移植、慢性肉芽腫和艾滋病(AIDS)患者。③隱球菌屬，新型隱球菌及其變種可以導(dǎo)致人類致病，新型隱球菌病好發(fā)于細(xì)胞免疫低下患者, 如惡性腫瘤、AIDS、糖尿病及大劑量使用糖皮質(zhì)激素患者，但約有半數(shù)患者并無明顯的免疫功能低下疾病。隱球菌主要侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肺，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染最為常見。④毛霉屬，毛霉能夠侵犯全身各個(gè)臟器，引起發(fā)病急、進(jìn)展快、病死率極高的系統(tǒng)性真菌感染。好發(fā)于糖尿病性酸中毒、嚴(yán)重?zé)齻籽『土馨土龌颊摺＂萁M織胞漿菌屬，組織胞漿菌屬是一種雙相型真菌，其中莢膜組織胞漿菌對(duì)人類致病。在有蝙蝠或鳥類的洞穴中易流行組織胞漿菌病, 故又稱該病為“洞穴熱”。組織胞漿菌主要侵犯網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng), 引起肉芽腫性疾病。

2 常用的抗真菌藥物

2.1 多烯類抗真菌藥物

常用的多烯類抗真菌藥物有兩性霉素B (amphotericin B)。其作用的靶位點(diǎn)是真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇，通過直接結(jié)合于真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇，與麥角固醇相互作用形成甾醇-多烯復(fù)合物，在細(xì)胞膜上形成許多微孔，使細(xì)胞膜對(duì)單價(jià)和二價(jià)陽離子的通透性增加，導(dǎo)致細(xì)胞膜內(nèi)外的離子梯度改變，最終導(dǎo)致真菌死亡[4]。此外，多烯類化合物也具有細(xì)胞膜氧化損傷的作用，幾丁質(zhì)是真菌細(xì)胞壁的重要組成部分，性質(zhì)柔軟，有彈性，可保護(hù)真菌不受外環(huán)境有害物質(zhì)的破壞，高濃度的多烯類化合物可以抑制定位在細(xì)胞膜上的幾丁質(zhì)合成酶，減少幾丁質(zhì)的合成，破壞真菌的穩(wěn)定性，抑制真菌的生長。由于人的細(xì)胞膜含有膽固醇，結(jié)構(gòu)與真菌細(xì)胞膜的麥角固醇相似，兩性霉素B能夠與人細(xì)胞膜上的膽固醇相互作用，產(chǎn)生藥物的不良反應(yīng)，當(dāng)人的腎小球?yàn)V過率降低時(shí)，可使這種不良反應(yīng)增加。

2.2 唑類抗真菌藥物

根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分為咪唑類和三唑類，現(xiàn)臨床上用得較多的是三唑類抗真菌藥。近年來，這類藥物發(fā)展較快，由第一代三唑類抗真菌藥如氟康唑、伊曲康唑發(fā)展到以泊沙康唑、伏立康唑和雷夫康唑?yàn)榇淼男律鲜谢蛱幱谂R床研究的第二代新三唑類藥物[5]。真菌細(xì)胞色素P-450能夠催化羊毛甾醇14位脫α-甲基成為麥角固醇，麥角固醇是真菌細(xì)胞膜上的主要成分。唑類藥物通過與細(xì)胞色素P-450結(jié)合抑制甾醇14α-去甲基酶(CYP51)，導(dǎo)致14α-甲基化甾醇的積累，誘導(dǎo)細(xì)胞的通透性發(fā)生變化，破壞細(xì)胞膜的滲透性，繼而造成真菌細(xì)胞的死亡[6]。唑類抗真菌藥物具有良好的抗真菌譜、藥動(dòng)學(xué)和安全性，在臨床上廣泛應(yīng)用。

2.3 棘白菌素類抗真菌藥物

臨床常用的棘白菌素類藥物主要有卡泊芬凈、阿尼芬凈、米卡芬凈等[7]。棘白菌素類藥物是一種新型抗真菌藥物，其作用機(jī)制不同于唑類抗真菌藥物。真菌細(xì)胞通過β-1,3-葡聚糖合成酶合成細(xì)胞壁的重要多糖組分β-1,3-葡聚糖。卡泊芬凈通過非競爭抑制真菌β-1,3-葡聚糖合成酶，抑制細(xì)胞壁的β-1,3-葡聚糖合成，破壞真菌細(xì)胞壁的結(jié)構(gòu)，達(dá)到抑制、殺滅真菌的目的。哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)并不存在β-1,3-葡聚糖合成酶，棘白菌素類藥物具有特有的選擇性優(yōu)勢。棘白菌素類藥物抗真菌譜廣、毒性低、無交叉耐藥性，對(duì)多種念珠菌、地方性真菌、曲霉及卡氏肺孢菌均有效，并且對(duì)耐唑類抗真菌藥物的菌株具有較好的抗真菌作用。

2.4 核酸抑制劑類抗真菌藥

常用于抗深部真菌治療的核酸抑制劑類抗真菌藥物有5-氟胞嘧啶(5-FC)。它是一種人工合成的抗真菌藥物，是胸腺嘧啶合成酶的抑制劑，能夠依靠胞嘧啶通透酶的作用進(jìn)入真菌細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)胞嘧啶脫氨酶轉(zhuǎn)變成氟尿嘧啶，之后轉(zhuǎn)變成氟尿苷三磷酸，整合到真菌RNA中去，阻斷蛋白質(zhì)的合成[8]。氟尿嘧啶還能夠轉(zhuǎn)變成氟脫氧尿苷-磷酸，競爭性抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，影響DNA的合成，從而抑制真菌細(xì)胞的生長。5-FC具有吸收好，毒性小的特點(diǎn)，對(duì)血腦屏障有很好的穿透性，腦脊液里濃度高，可以用來治療神經(jīng)系統(tǒng)的真菌感染。

3 真菌常見的耐藥機(jī)制

3.1 對(duì)多烯類藥物的耐藥機(jī)制

真菌對(duì)多烯類抗真菌藥物的耐藥與其細(xì)胞膜上的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)改變密切相關(guān)。真菌細(xì)胞膜上主要甾醇成分改變，被其他甾醇所代替，細(xì)胞膜上總麥角固醇含量降低，結(jié)合位點(diǎn)的減少，導(dǎo)致兩性霉素B與細(xì)胞膜的結(jié)合減少[9]，使真菌獲得耐藥性。在體外培養(yǎng)基中誘導(dǎo)出對(duì)兩性霉素B低敏感的菌株，發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)后的菌株細(xì)胞膜磷脂含量、甾醇/磷脂及不飽和脂肪酸比例均下降，細(xì)胞膜流動(dòng)性增加。另外，真菌細(xì)胞壁上的β-1,3-葡聚糖的改變，導(dǎo)致了細(xì)胞壁的穩(wěn)定性改變， 兩性霉素B不容易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，使真菌獲得耐藥性。有研究認(rèn)為，使用抑制麥角固醇的生物合成的唑類抗真菌藥物，能導(dǎo)致細(xì)胞膜中兩性霉素B的結(jié)合位點(diǎn)缺少，使真菌對(duì)兩性霉素B產(chǎn)生耐藥性[10]。只使用伊曲康唑的白血病患者體內(nèi)的白念珠菌出現(xiàn)對(duì)伊曲康唑和兩性霉素B均耐藥，其細(xì)胞膜中檢測不到麥角固醇。因此，聯(lián)合應(yīng)用多烯類和唑類抗真菌藥對(duì)念珠菌可能會(huì)產(chǎn)生拮抗作用，應(yīng)當(dāng)注意兩者的使用順序。

3.2 對(duì)唑類藥物的耐藥機(jī)制

3.2.1 外排泵 真菌外排泵的外排作用導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物積累減少是真菌耐唑類藥物的主要機(jī)制。外排泵是真菌的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，鑲嵌在真菌細(xì)胞膜上，主要負(fù)責(zé)將細(xì)胞內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，從而降低了細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度，導(dǎo)致對(duì)唑類藥物耐藥。真菌外排泵主要包括ABCT超家族(ATP-binding cassette transporters，ABCT)和異化擴(kuò)散載體超家族。ABCT是一種ATP能量依賴型的多耐藥載體超家族，它有ATP結(jié)合區(qū)，通過ATP分解提供的能量將藥物泵出細(xì)胞外，進(jìn)行能量依賴的主動(dòng)運(yùn)輸。白念珠菌中ABCT的耐藥相關(guān)基因包括CDR(Candidadrug resistance)基因，主要有CDR1和CDR2，合成的 Cdr1p(Candidadrug resistance protein)和Cdr2p是對(duì)唑類藥物產(chǎn)生耐藥最主要的ABCT，Cdrp為轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，能夠特異性的轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞內(nèi)的麥角固醇、去甲基化酶和抗真菌藥物，使細(xì)胞內(nèi)抗真菌藥物濃度明顯降低[11]。CDR1過度表達(dá)能使菌株對(duì)氟康唑、伊曲康唑和特比萘芬都高度耐藥。但CDR1單獨(dú)破壞株并未顯示對(duì)唑類藥物高度敏感，而CDR1和CDR2同時(shí)被破壞的菌株則顯示對(duì)唑類藥物的敏感性明顯高于CDR1單獨(dú)破壞株[12]。deMicheli等[13]發(fā)現(xiàn)在CDR1的啟動(dòng)子上有2個(gè)調(diào)控元件，一個(gè)為基礎(chǔ)表達(dá)元件，另一個(gè)為藥物反應(yīng)元件，在CDR2的啟動(dòng)子上只有1個(gè)藥物反應(yīng)元件，2個(gè)藥物反應(yīng)元件都有一個(gè)21 bp的相同序列。這一發(fā)現(xiàn)闡明了CDR1與CDR2協(xié)同作用的分子基礎(chǔ)。另一種是非能量依賴型的異化擴(kuò)散載體超家族(major facilitator super family, MFS)，它們不含有與ATP接合區(qū)，利用細(xì)胞內(nèi)外存在H+離子濃度差，當(dāng)細(xì)胞外的H+離子進(jìn)入胞內(nèi)時(shí)把藥物泵出細(xì)胞，利用電化學(xué)勢能進(jìn)行被動(dòng)運(yùn)輸。異化擴(kuò)散載體超家族的耐藥基因包括MDR1(multidrug resistance)等,其通過基因擴(kuò)增、轉(zhuǎn)錄水平升高、mRNA分解速度下降等方式使mRNA過度表達(dá)，翻譯出相應(yīng)的蛋白，介導(dǎo)耐藥性的產(chǎn)生[14]。

忘了忘了。她手忙腳亂合上蓋子。我只顧著吃草莓了。她帶著哭腔。謝謝公司，我以后會(huì)加倍努力的！Everything in touch，不會(huì)辜負(fù)公司對(duì)我的期望的！

3.2.2 藥物作用的靶酶改變 唑類藥物的靶酶為ERG11基因編碼的14α-去甲基化酶(CYP51)。ERG11基因突變導(dǎo)致Erg11p的氨基酸序列發(fā)生改變，進(jìn)一步使14α-去甲基化酶的空間結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，酶分子與藥物分子之間無法結(jié)合或結(jié)合力降低，使真菌獲得耐藥性。唑類藥物的靶酶過量表達(dá)也獲得耐藥性，將耐藥菌株和敏感菌株相比較，大部分靶酶的mRNA含量升高的菌株其MIC值也相應(yīng)增高[15]。

3.2.3 代謝途徑的改變 唑類藥物作用于真菌，導(dǎo)致14α-甲基-3,6-二醇在細(xì)胞內(nèi)的異常積累而產(chǎn)生抗真菌作用。在耐藥菌株中發(fā)現(xiàn)由于ERG3基因的突變，致使在細(xì)胞的14α-甲基-3,6-二醇被14α-甲基類甾醇代替。14α-甲基類甾醇在細(xì)胞內(nèi)積累，能部分替代麥角固醇的功能，維持真菌的正常生長[16]。ERG3基因突變的真菌，細(xì)胞膜中缺乏麥角固醇，使得其對(duì)兩性霉素B交叉耐藥。

3.2.4 生物膜的形成 生物膜是真菌分泌于細(xì)胞外，包裹真菌表面的多糖蛋白質(zhì)復(fù)合物，生物膜包裹的真菌細(xì)胞群體的生存形式區(qū)別于單個(gè)分散的游離狀態(tài)真菌細(xì)胞[17]。膜內(nèi)真菌細(xì)胞的形態(tài)常與游離菌不同，對(duì)藥物的敏感性差，其耐藥機(jī)制可能與下列因素有關(guān)：①生物膜中的細(xì)胞營養(yǎng)受到限制而使菌株生長緩慢；②胞外聚合物基質(zhì)形成膜屏障；③表面誘導(dǎo)性耐藥基因的表達(dá)[18]。當(dāng)真菌的生物膜被破壞重新懸浮后置于抗真菌藥物環(huán)境中, 這些真菌細(xì)胞仍對(duì)抗真菌藥物耐藥，這表明真菌生物膜耐藥是其細(xì)胞本身的內(nèi)在特性。

3.3 對(duì)棘白菌素類耐藥機(jī)制

棘白菌素類藥物耐藥機(jī)制研究最為深入的是FKS1基因突變介導(dǎo)的耐藥機(jī)制。FKS1基因編碼的Fksp亞基是葡聚糖合成酶復(fù)合物的主要催化亞基，是棘白菌素作用的靶點(diǎn)。FKS1基因發(fā)生突變，將葡聚糖合成酶對(duì)藥物的敏感度降低為原來的十分之一或更低[19]，臨床分離的耐藥菌株中，F(xiàn)KS1基因的突變主要集中在Phe641Pro648(HS1)之間的氨基酸序列和Asp1357Leu1364(HS2)之間的部分[20]，HS1和HS2的突變對(duì)棘白菌素類藥物有廣泛影響，對(duì)米卡芬凈和阿尼芬凈有交叉耐藥現(xiàn)象。目前，還沒有直接證據(jù)證明該區(qū)域是否由于包含棘白菌素類藥物的結(jié)合區(qū)域而導(dǎo)致藥物活性降低。體外試驗(yàn)證實(shí)[21]，自發(fā)突變導(dǎo)致的FKS1多態(tài)性與一些非白念珠菌對(duì)棘白菌素類藥物的敏感性降低有關(guān)。

真菌細(xì)胞壁在合成、修飾、重排過程中受到嚴(yán)密的調(diào)控，會(huì)對(duì)多種細(xì)胞壓力作出應(yīng)激反應(yīng)[22]，產(chǎn)生適應(yīng)性改變而耐藥。Rho1是葡聚糖合成酶的激活因子，在細(xì)胞壁合成和調(diào)節(jié)過程中能直接激活葡聚糖合成酶，通過蛋白激酶C(PKC)的細(xì)胞完整性途徑和分泌途徑起到調(diào)節(jié)作用。當(dāng)棘白菌素類藥物作用于真菌細(xì)胞壁時(shí)，細(xì)胞通過受體Wsc1和Mid2介導(dǎo)產(chǎn)生應(yīng)激，與Rho1相互作用產(chǎn)生一系列的次級(jí)交互作用(包括PKC細(xì)胞完整性途徑和Slt2的激活)。細(xì)胞壁受到卡泊芬凈的損傷會(huì)誘導(dǎo)Wsc1產(chǎn)生，Wsc1是一個(gè)專一的傳感器和激活劑，能激活壓力信號(hào)肽Slt2，Slt2通過補(bǔ)救途徑產(chǎn)生保護(hù)應(yīng)答，從而進(jìn)行新的細(xì)胞壁合成。β-1,3-葡聚糖合成酶、β-1,3-葡聚糖轉(zhuǎn)移酶和葡聚糖合成調(diào)控因子是β-1,3-葡聚糖的裝配和調(diào)節(jié)有關(guān)的亞基。編碼這些亞基的基因與包括細(xì)胞壁裝配和極化生長的核心基因在內(nèi)的基因相連接形成復(fù)雜的途徑網(wǎng)絡(luò)。這些復(fù)雜的途徑網(wǎng)絡(luò)可以調(diào)節(jié)來自棘白菌素類藥物作用于細(xì)胞壁壓力[23]。這些途徑的改變導(dǎo)致真菌對(duì)棘白菌素的耐藥性是適度的，因此這種耐藥性是真菌細(xì)胞對(duì)棘白菌素類藥物的耐受，是對(duì)環(huán)境壓力的細(xì)胞生理上的適應(yīng)，而非耐藥性。

3.4 對(duì)核苷類藥物的耐藥機(jī)制

5-FC的繼發(fā)性耐藥機(jī)制為真菌阻止5-FC代謝成毒性物質(zhì)，尿嘧啶核酸核糖轉(zhuǎn)移酶(UPRTase)負(fù)責(zé)5-氟尿嘧啶向5-氟尿苷-磷酸鹽的轉(zhuǎn)換(由FUR1基因編碼)。功能缺失或缺陷的UPRTase不能有效地把5-FC轉(zhuǎn)化成氟尿嘧啶脫氧核苷，故出現(xiàn)耐藥。在白念珠菌5-FC高度耐藥株中，F(xiàn)UR1基因的C301T突變發(fā)生在編碼尿嘧啶核酸核糖轉(zhuǎn)移酶基因的保守區(qū)域。在菌株的遺傳位點(diǎn)上存在著耐藥基因FCY(FCY為顯性，fcy為隱性)，對(duì)5-FC耐藥是隱性遺傳。因此，F(xiàn)CY/FCY菌株其UPRTase活性高，對(duì)5-FC敏感；雜合子FCY/fcy，其UPRTase活性減弱，對(duì)5-FC部分耐藥；雜合子進(jìn)一步突變?yōu)閒cy/fcy，其UPRTase幾乎沒有活性，對(duì)5-FC完全耐藥[24]。

深部真菌感染嚴(yán)重威脅著患者的生命，一些抗真菌藥物控制了真菌感染的進(jìn)展，緩解患者的癥狀，但是抗真菌藥物耐藥的出現(xiàn)，導(dǎo)致治療失敗，使深部真菌感染的治療面臨巨大的挑戰(zhàn)。真菌耐藥的機(jī)制非常復(fù)雜，通過對(duì)耐藥真菌體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，對(duì)真菌的一些耐藥機(jī)制有了一定的認(rèn)識(shí)，指導(dǎo)臨床醫(yī)師合理利用抗真菌藥物，減少耐藥真菌的產(chǎn)生，同時(shí)為新藥的研發(fā)提供了理論依據(jù)。但是，目前研究的耐藥機(jī)制并不能解釋所有真菌耐藥的情況，一些不包含有耐藥基因的真菌也出現(xiàn)對(duì)抗真菌藥物的耐藥，這表明還有其他的耐藥機(jī)制存在。因此，需要不斷對(duì)抗真菌藥物的耐藥機(jī)制進(jìn)行更為深入的研究。隨著深部真菌感染的患者不斷增多，抗真菌藥物的長期、反復(fù)應(yīng)用，真菌與抗真菌藥物相互作用的同時(shí)，新的耐藥機(jī)制也會(huì)不斷產(chǎn)生，診療真菌感染及解決真菌耐藥問題的任務(wù)可謂任重而道遠(yuǎn)。

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Common antifungal agents for treating deep fungal infections and the potential mechanisms of resistance

MAI Jia, WANG Jing

. (Respiratory and Critical Care Medicine, First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450000, China)

河南省重點(diǎn)科技攻關(guān)項(xiàng)目(編號(hào)：2011020002)。

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥二科，鄭州 450000。

買佳(1987—)，女，碩士研究生，主要從事呼吸內(nèi)科疾病的診斷與治療。

王靜，E-mail:wangjing@zzu.edu.cn。

R978

A

1009-7708(2015)04-0395-04

2014-07-24

2014-09-22