1例雙聯抗血小板藥物治療導致嚴重消化道出血的藥學監護分析

朱香淑樸 憲李艷花李艷妍劉 敏▲

1.吉林省琿春市人民醫院臨床藥學室，吉林琿春133300；2.吉林省琿春市人民醫院藥劑科，吉林琿春133300；3.吉林大學第一醫院藥學部臨床藥學室，長春130021

1例雙聯抗血小板藥物治療導致嚴重消化道出血的藥學監護分析

朱香淑1樸 憲2李艷花1李艷妍3劉 敏3▲

1.吉林省琿春市人民醫院臨床藥學室，吉林琿春133300；2.吉林省琿春市人民醫院藥劑科，吉林琿春133300；3.吉林大學第一醫院藥學部臨床藥學室，長春130021

臨床藥師通過參與顱內動脈瘤彈簧圈置入術后，對1例雙聯抗血小板藥物治療導致嚴重消化道出血患者，抗血栓治療時抗血小板藥物的選擇及后續的藥學監護分析，制訂和實施個體化的藥學監護，同時根據藥物的臨床療效及時調整藥學監護方案。臨床藥師以雙聯抗血小板藥物和質子泵抑制劑的合理選用作為切入點，開展全程的藥學監護，并及時發現、解決藥物治療時出現的問題，保證患者用藥合理、安全、有效，提高臨床治愈率。臨床藥師在臨床藥物治療實踐中積累支架置入術后應用抗血小板藥物導致消化道出血患者的藥學監護經驗，為臨床合理用藥提供建議，并體現臨床藥師的價值。

雙聯抗血小板藥物；消化道出血；質子泵抑制劑；臨床藥師；藥學監護

抗血小板藥物又稱抗血小板抑制藥物，即具有抑制血小板黏附、聚集以及釋放，阻抑血栓形成等功能的藥物。雙聯抗血小板藥物——阿司匹林和氯吡格雷在臨床上常用于抗血栓、栓塞等心腦血管疾病的治療，但在治療過程或治療后極易引發胃腸黏膜損傷，甚至導致嚴重消化道出血。臨床藥師通過參與雙聯抗血小板藥物治療導致嚴重消化道出血患者病例，探討抗血栓再治療中藥物的選擇及后續的藥學監護，積累了抗血小板藥物臨床應用中預防消化道出血的藥學服務與監護經驗，為臨床合理、安全用藥提供參考。

1 病例資料

患者，女，63歲，于2014年9月30日15：30無明顯誘因突發頭暈，劇烈頭痛，伴惡心、嘔吐3 h入院。胃潰瘍病史多年，未系統診治，其他無特殊疾病、家族史、過敏史。入院后頭CTA示，左側后交通動脈瘤，給予對癥支持治療，10月4日行顱內動脈瘤裸鉑金微彈簧圈置入術，術后一般狀態尚可，術后給予長期口服阿司匹林腸溶片100 mg/d、療程6個月的硫酸氫氯吡格雷片75 mg/d。術后規律復查2次（10月4日術后、10月7日），頭部CT提示患者病情穩定，較前好轉。雙聯抗血小板藥物口服15 d時，10月19日查體見患者面色較前蒼白。急檢血常規：紅細胞（RBC）2.83×1012/L，血紅蛋白（Hb）84 g/L。10月20日復查血常規：RBC、Hb仍繼續下降，至21日6：05時急檢血常規：RBC 1.83×1012/L，Hb 54 g/L。10月21日12：16時，患者突然出現血壓降低，心率加快，急查血常規：RBC 1.61×1012/L，Hb 47 g/L。灌腸后排出大量黑便，結合患者的病情，考慮存在活動性消化道出血，給予止血、抑酸、補液、輸血、對癥、支持治療。10月22日，于我院行急診胃鏡檢查提示，存在十二指腸球部潰瘍（A2期）、慢性胃炎伴糜爛、胃多發潰瘍。結合患者病史、癥狀、體征及各項輔助檢查結果，考慮上述診斷明確。現患者Hb持續下降考慮為消化道出血引起，轉入胃腸內科繼續治療。2014年10月21日當天停用阿司匹林和硫酸氫氯吡格雷。2014年10月22日開始臨床醫生恢復氯吡格雷抗血小板治療，聯合抑酸劑奧美拉唑治療。2014年10月23日奧美拉唑改為注射用泮托拉唑聯合氯吡格雷治療。2014年10月24日改為阿司匹林腸溶片聯合注射用泮托拉唑繼續治療。通過47 d治療，2014年11月15日患者無消化道出血癥狀，病情較入院前好轉，出院。出院后繼續口服阿司匹林腸溶片聯合泮托拉唑口服制劑。出院3個月后，2015年3月2日臨床藥師隨訪詢問，目前患者癥狀平穩，保持良好狀態，恢復自立行動，無消化不良、出血癥狀，無血栓形成。患者繼續服用阿司匹林和聯合質子泵抑制劑（PPIs）——泮托拉唑口服制劑維持治療，治療效果明顯好轉。2015年5月15日復查胃鏡示：十二指腸球部、胃黏膜光滑完整，色澤淡紅，未見出血點，潰瘍及新生物。患者及家屬對治療滿意。現尚在定期隨訪中，其遠期療效有待進一步觀察。

2 討論

2.1 臨床藥學監護

抗血小板藥物治療臨床推薦雙聯抗血小板藥物治療。阿司匹林與硫酸氫氯吡格雷目前已成為主要雙聯抗血小板藥物。抗血小板藥物在預防動脈粥樣硬化血栓事件中起重要作用，然而心腦血管疾病介入治療術后再抗血栓治療時抗血小板藥物的長期應用，容易導致患者胃腸黏膜損傷，甚至導致嚴重的消化道出血［1］。

雙聯抗血小板藥物發生消化道出血不良反應的機制是：阿司匹林通過抑制環氧化酶，一方面抑制血小板活化和血栓形成；另一方面損傷消化道黏膜，導致潰瘍形成和出血，嚴重時可致患者死亡［2-3］。氯吡格雷通過抑制血小板膜上的二磷酸腺苷（ADP）受體發揮抗血小板作用［2-3］，雖然其不能直接導致胃腸道損傷，但有人發現氯吡格雷導致胃腸道出血的風險與阿司匹林等同［4］。氯吡格雷抑制血管新生和內皮新生有可能導致潰瘍發生。氯吡格雷抑制血小板聚集，因此不利于血小板釋放與血管新生的各種因子而影響血管新生加重消化道損傷［5］。當阿司匹林和氯吡格雷聯合用藥時，消化道損傷不良反應更為嚴重并重疊。

2.1.1 抗血小板藥物遴選臨床藥師根據2013年《抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識》［6］，置入裸金屬支架1個月內，建議避免完全停用抗血小板藥物。當發生嚴重消化道出血威脅生命時，盡可能需要停用所有的抗凝和抗血小板藥物，停藥3～5 d，如出血情況穩定，可重新開始使用阿司匹林或氯吡格雷。1篇RCT［7］表明，致死性的胃腸道出血通常發生在最初的3～5 d，故建議抗血小板藥物在停用3 d后可盡早恢復使用。

阿司匹林導致的嚴重消化道出血在經過PPIs治療和（或）內鏡下止血后，至少嚴密觀察24 h，如未發生再出血，可重新開始抗血小板治療，但需與PPIs聯合用藥［8］。對于潰瘍出血復發危險較高的患者，不推薦氯吡格雷替代阿司匹林，而應該給予阿司匹林和PPIs聯合治療。有2篇RCT［9-10］也表明，早期恢復抗血小板藥物治療對心腦血管系統的益處大于其胃腸道出血的風險，因此對于心血管風險大于消化道出血風險的患者可不停用抗血小板藥物，而對于高出血風險的患者才考慮暫時停止使用抗血小板藥物，而停用的時間應控制在5～7 d。

本例患者顱內動脈瘤裸鉑金微彈簧圈置入術后，雙聯抗血小板治療15 d后發生嚴重消化道出血，存在消化道出血和再血栓形成風險。血栓風險大于出血風險，因此臨床藥師建議患者10月21日停用1 d阿司匹林后未再停用阿司匹林，之后一直口服阿司匹林聯合應用PPIs口服制劑。

臨床藥師建議臨床醫生遴選抗血小板藥物治療時特別關注易發生消化道損傷的高危人群，如65歲以上老年人，既往有消化道出血、胃和十二指腸潰瘍病史者，使用雙聯抗血小板藥物和（或）抗凝藥物治療者，根據患者的危險因素及并存的疾病狀態對患者進行風險評估和篩選。雙聯抗血小板治療前，應對患者進行消化系統耐受性評估，適當采用以抗血小板藥物聯合PPIs為主的胃腸道保護性治療，以降低消化道出血的發生率［11］。

2.1.2 PPIs遴選PPIs和抗血小板藥物氯吡格雷聯合應用時，因與細胞色素P450同工酶代謝有相互影響，對個體患者可能降低氯吡格雷的抗血小板效應，同時減弱PPIs的作用。

PPIs與氯吡格雷相互作用機制是氯吡格雷為無活性的前體藥，需經過CYP2C19和CYP3A4同工酶轉化為活性代謝產物，而PPIs也主要通過CYP2C19在肝臟代謝，故兩者合用時可能會共同競爭CYP2C19的同一結合位點而產生藥物之間的相互作用［12］。

PPIs對氯吡格雷的藥動學影響研究顯示不同，PPIs對CYP2C19的抑制強度不一樣：蘭索拉唑＞奧美拉唑＞埃索美拉唑＞泮托拉唑＞雷貝拉唑。其中泮托拉唑在代謝過程中有另一個轉硫基過程，對CYP2C19抑制作用遠低于其他PPIs，對氯吡格雷及其活性代謝產物的影響最小［13-14］，因此臨床上建議氯吡格雷聯合泮托拉唑應用。

本例患者選用奧美拉唑聯合氯吡格雷使用時，臨床藥師應及時建議醫生，氯吡格雷聯合PPIs時應選擇相互作用較小的泮托拉唑。

2.1.3 藥物不良反應監測本例患者在阿司匹林應用過程中，主要不良反應是引起消化道出血，因此告知患者及家屬密切觀察糞便顏色變化情況和其他消化道不適癥狀。

本例患者阿司匹林聯合應用PPIs——泮托拉唑后未再出現消化道出血，未發生阿司匹林相關的其他不良反應。

泮托拉唑可引起少數患者出現惡心、腹瀉、便秘、上腹痛、腹脹、頭痛、頭暈；蕁麻疹、皮疹、皮膚瘙癢及變態反應（包括過敏性休克）；個別病例出現周圍性水腫、發熱、抑郁或肌痛，在治療結束時自然消失。極個別病例出現血栓性靜脈炎，一過性視物模糊；告知患者如出現以上或其他癥狀時，及時告訴醫生并立即采取必要措施。

本例患者使用阿司匹林及泮托拉唑針劑和口服制劑時，未出現以上或上述以外的其他不適癥狀，病情平穩。

2.1.4 對患者的用藥教育和監護用藥教育和監護［15］：告知本患者抗血小板藥物的重要作用，消除患者恐懼、緊張、焦慮的心理，按照醫囑服藥，不要擅自停藥。如果漏服及時補上，或第2天繼續正常服用，不可一次補服或加倍劑量。

PPIs口服時必須整片吞服，不可咀嚼或壓碎，一般飯前30 min頓服。

本例患者選擇拜阿司匹林腸溶片100 mg/（次·d）建議早晨空腹服用，泮托拉唑腸溶片40 mg/（次·d），飯前30 min頓服。

此患者11月15日出院后按醫囑繼續口服阿司匹林和PPIs——泮托拉唑聯合應用。出院后3個月時，到醫院復查血常規、大便隱血，各指標恢復正常，無異常指標。出院后4個月時，行全腦血管造影術，術中見左側后交通動脈瘤栓塞良好。現患者病情平穩，未出現消化道不適癥狀、出血和血栓形成。

2.2 小結

本例患者為行顱內動脈瘤裸鉑金微彈簧圈置入術后，雙聯抗血小板藥物治療導致的嚴重消化道出血，病情急、比較重。藥師根據相關臨床指南、專家共識等循證醫學證據參與抗血小板藥物、PPIs等藥物治療，同時，結合患者實際情況遴選最適合的抗血小板藥物及PPIs，針對抗血小板藥物導致的上消化道出血提出合理的藥物治療方法，使出血及時得到控制，提高了用藥的有效性、合理性、安全性。

臨床藥師通過對患者進行用藥教育和監護，提高藥物治療效果和患者用藥依從性，促進臨床合理用藥，提升臨床藥師在治療團隊中的地位和作用。

臨床藥師建議將此類患者列入長期慢病管理監護對象，讓臨床藥師在漫長的慢病管理藥學監護里程中起到關鍵性的作用。

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Pharmaceutical care analysis in one case of severe alimentary tract hemorrhage caused by dual antiplatelet therapy

ZHU Xiang-shu1PIAO Xian2LI Yan-hua1LI Yan-yan3LIU Min3▲
1.Clinical Pharmaceutics Room，Huichun People′s Hospital in Jilin Province，Huichun 133300，China；2.Department of Pharmacy，Huichun People′s Hospital in Jilin Province，Huichun 133300，China；3.Clinical Pharmaceutics Room of Department of Pharmacy，the First Hospital of Jilin University，Changchun 130021，China

By antiplatelet drug selection in antithrombotic therapy and subsequent pharmaceutical care analysis in one case of severe alimentary tract hemorrhage caused by dual antiplatelet therapy after intracranial aneurysm spring ring implantation，clinical pharmacists formulated and implemented individualized pharmaceutical care to the patients and adjusted the pharmaceutical care scheme in time according to the clinical effects of drugs.The clinical pharmacists took reasonable selection of dual antiplatelet drugs and proton pump inhibitor as the entry point to carry out full-course pharmaceutical care，and to discover and solve problems during treatment to ensure the rationality，safety，and effectiveness of medication and improve the clinical cure rate.The clinical pharmacists also accumulated experience in the pharmaceutical care of alimentary tract hemorrhage patients caused by antiplatelet therapy after stent implantation，which would be helpful to provide advice to clinical rational drug use and to exemplify the values of clinical pharmacists.

Dual antiplatelet medicine；Alimentary tract hemorrhage；Proton pump inhibitor；Clinical pharmacist；Pharmaceutical care

R573.2

A

1674-4721（2015）12（b）-0163-04

2015-06-17 本文編輯：許俊琴）

朱香淑（1976-），女，朝鮮族，學士，主管藥師，消化內科臨床藥師

▲通訊作者：劉敏，學士，主管藥師，主要研究方向：消化內科合理用藥