高血壓早期靶器官損害的研究進展

摘要 高血壓造成的靶器官（心、腦、腎）損害已為心血管醫生所熟悉。心肌肥厚、頸動脈內膜-中層增厚與斑塊、血管重構、高血壓視網膜病變、慢性腎功能不全等高血壓所致的靶器官損害的征象均有診斷標準。早期微血管靶器官損害或亞臨床靶器官損害的識別有助于早期干預靶器官損害，把靶器官損害阻止在不可逆病理改變出現之前。近年來，有研究顯示視網膜血管病變與尿白蛋白兩指標同時存在，則高血壓致終末期腎病的風險達到16倍以上；而肱動脈內皮調節的血管擴張障礙，可以預測高血壓靶器官損害的發生。這些指標操作簡便，需要規范操作流程及大規模臨床試驗驗證，以便在臨床上推廣應用，使高血壓患者獲益。

作者單位：100037 北京市，中國醫學科學院 北京協和醫學院 國家心血管病中心 阜外醫院

作者簡介：惠汝太 主任醫師 博士 主要從事心血管分子遺傳學研究 Email: fuwaihui@163.com

高血壓危害人類健康主要通過對靶器官的損害，如心臟、腦、腎、全身血管系統，導致重要臟器功能失常。減少高血壓的危害，最主要的措施是控制血壓，使血壓達標。檢查與識別靶器官損害，特別是早期靶器官損害對判斷高血壓的危害程度、治療效果及預后有十分重要的意義。而識別亞臨床靶器官損害一直是臨床追求的目標。因為可以藉此早期識別，早期處理靶器官損害，把靶器官損害阻止在不可逆病理改變出現之前，進而減少高血壓所致的致命性并發癥，如腦卒中、冠心病、慢性腎臟病、血管性疾病。早期識別高血壓靶器官損傷有助于整體心血管風險的預測。文獻中對于早期靶器官損害的描述不盡相同，如啞型（Silent）靶器官損傷、微血管（Microvascular） 靶器官損傷、亞臨床（Subclinical）靶器官損傷。

1 高血壓微血管靶器官損傷

微血管病變是高血壓導致的早期血管病變的指征，是臨床明顯靶器官損傷的指征。不同形式的微血管靶器官損傷表現有視網膜血管形態學變化（如血管直徑、毛細血管密度）、毛細血管稀疏（Capillary rarefaction），尿微量白蛋白代表腎臟微血管病變。多年以來，視網膜小動脈狹窄被公認為高血壓視網膜血管病變的典型體征，是高血壓靶器官損害的標志之一。眼底檢查視網膜小動脈狹窄程度與尿白蛋白可以預測慢性腎臟病進展。

視網膜血管顯像技術已經廣泛應用于臨床與流行病調查。這項成果同其他新的影像學檢查一樣，亦依賴于科學技術的進展而問世。數字視網膜血管顯像技術能夠客觀、精確地使視網膜血管顯像，再借助于計算機軟件，能夠精確測量視網膜血管直徑（小動脈、小靜脈）。截至2014年，全世界已經進行超過10萬次視網膜血管直徑測量。

最近Baumann研究組發表了具有里程碑式的研究結果，提示使用視網膜微血管顯像技術結合尿微量白蛋白測定能夠超強的預測腎臟終點事件。受試患者平均隨訪4年，腎臟終點事件定義為：腎功能損失50%，開始腎移植治療。確定視網膜小動脈狹窄：用視網膜照片以及計算機視網膜血管直徑測量。結果發現，單純視網膜小動脈狹窄使腎臟終點事件相對風險增加3.7倍；單純尿白蛋白造成的腎臟終點事件風險增加5.4倍；視網膜小動脈狹與尿白蛋白同時存在使腎臟終點事件風險增加16.2倍。

從這個試驗得出的結論，視網膜小動脈狹窄與腎臟終點事件相關。視網膜小動脈狹窄與尿白蛋白具有協同預測價值。本研究提示，微血管病變在腎臟病進展方面起到重要作用。視網膜照片（Retinal photography）結合尿白蛋白，是2～4期慢性腎臟病患者危險分層的有用工具，能夠預測慢性腎臟病進展 [1， 2]。

一項Meta分析發現，傳統危險因素再加上視網膜血管直徑指標預測腦卒中風險，可以把10%的中危患者，重新劃分到不同的風險類別，多數被分到低危類別 [3]。在該指標廣泛用于臨床前，可能需要解決2個問題：（1）前述試驗觀察病例較少，需要擴大樣本量；（2）采用此兩項檢查是否會改善臨床后果，效價比如何？

研究高血壓早期微血管靶器官損傷情況，受累器官數目與心血管風險的相關性，需要入選從未治療的新近高血壓患者以及健康志愿者以評估靶器官損害對血管事件發生以及心血管病患者（冠心病、腦血管病、周圍動脈疾病）死亡風險的影響。最近，有學者通過評估腎功能障礙[估測腎小球濾過率≤60 ml/（min·1.73 m 2）]和（或）尿白蛋白/尿肌酐比值（男≥2.5 mg/mmol， 女≥3.5 mg/mmol）、左心室肥厚（LVH，Sokolow-Lyon及或Cornell-voltage 標準）觀察高血壓靶器官損害的器官數目與心血管事件以及死亡風險的關系 [4]。結果顯示：出現1個靶器官損害的患者的不良心血管事件風險增加50%，死亡風險增加40%。而出現3個靶器官損害的患者的不良心血管事件風險增加280%（HR=3.8），死亡風險增加220%（HR=3.2）。

以上結果證明，腎功能障礙、尿白蛋白、左心室肥厚在心血管病患者中非常常見，是心血管事件與死亡的獨立與附加危險因素，可以通過檢查這些簡單且便宜的項目預測早期高血壓靶器官損害的程度。高血壓靶器官損害的器官數目越多，心血管事件風險與死亡風險就越大。即使已經存在心血管病的患者，測定高血壓靶器官損害數目，也可以進行危險分層，對治療有一定指導意義。

2 高血壓亞臨床靶器官損傷

高血壓亞臨床靶器官損傷指標有左心室肥厚（左心室重量指數）、頸動脈結構變化（頸動脈內膜-中層增厚或斑塊）、尿白蛋白、頸動脈-股動脈脈搏波速度、血清肌酐、微量白蛋白尿、估測腎小球濾過率降低。在心、腦、腎病變出現之前，這些指標可預測患者的心、腦、腎病變風險。

內皮功能失常是血管改變的早期表現，有可能用于早期風險預測。內皮依賴性血液介導的肱動脈擴張（FMD）是目前應用最廣泛的內皮功能失常的無創檢查方法。肱動脈血流調節的血管擴張障礙與靶器官損傷數目相關。

Yang 等 [5]探討FMD能否預測原發性高血壓患者靶器官進展；內皮依賴的FMD與亞臨床靶器官損傷的關系。該研究組入選199 例患者，平均年齡 （62.5±9.5）歲，其中男性占 59.3%。FMD正常（FMD≥10）組（n=59），FMD障礙（FMD<10）組（n=65）。基線受損靶器官0～1個有124例，2～4個有75例。隨訪結束時，與FMD正常組比較，FMD障礙組導致頸動脈內膜-中層增厚（P=0.02）， 頸動脈-股動脈脈搏波速度增快（P=0.03）， 尿白蛋白/肌酐比率增加 （P=0.04），靶器官損傷的數目增加（P=0.02）。但是對于基線靶器官損傷數目2～4個的患者，FMD無預測作用。多變量逐步回歸分析發現，靶器官損傷數目增加與糖尿病患病率（β=0.180， P=0.035)， 血壓控制（β=-0.277， P=0.001)， 低密度脂蛋白膽固醇（β=0.234， P=0.006），基線FMD（β=-0.168， P=0.043）相關。校正多個危險因素后，FMD仍然是靶器官損傷的重要預測因子（FMD每增加1%，相對風險降低8%（RR=0.92， 95%CI：0.85～0.99， P=0.042）。基線2～4個受損靶器官組，FMD正常與FMD障礙組各項指標均沒有明顯差異。研究者認為FMD是低危原發性高血壓患者未來靶器官損傷的預測因子。但是，研究者也發現FMD對晚期靶器官損傷（累及2～4個器官）沒有多大預測意義。

既往報告，FMD每增加1%，不良心血管事件減少13%。因此，肱動脈內皮調節的血管擴張障礙可以作為高血壓亞臨床靶器官損傷的預測指標，以及監測治療對內皮功能的影響。此結果與既往前瞻性研究結果以及Meta分析（包括10個隊列，5 547例患者）的結果相符。已有研究報告，絕經女性穩定性冠心病患者，如果治療后肱動脈內皮調節的血管擴張功能沒有改善，心血管事件風險非常高 [6]。

靶器官損害對心血管風險預測作用優于傳統危險因素。降壓治療使靶器官損害改善，與降壓治療所致的血壓下降水平相關，與每種降壓藥的特殊輔助效應相關。但是，目前的證據還沒有完全支持降壓所致的靶器官損害的減輕一定會改善臨床預后。是否可以用減輕靶器官損害作為療效的替代終點，還需要進一步研究。既往大量證據提示，左心室肥厚改善，尿白蛋白減少均改善臨床預后。不過，近來研究對這些證據提出挑戰 [7]。因此，評估靶器官損害對預測不良心血管事件風險十分重要，我們期望有令人信服的實驗證據支持靶器官損傷可以作為治療的替代終點。

[1]　Wong TY.Improving the prediction of hypertensive target organ damage using novel markers: lessons from retinal vascular imaging research.Hypertension, 2014, 64: 233-234.

[2]　Baumann M, Burkhardt K, Heemann U.Microcirculatory marker for the prediction of renal end points: a prospective cohort study in patients with chronic kidney disease stage 2 to 4.Hypertension, 2014, 64: 338-346.

[3]　McGeechan K, Liew G, Macaskill P, et al.Prediction of incident stroke events based on retinal vessel caliber: a systematic review and individual-participant