中藥配伍禁忌復雜毒效物質相互作用研究思路與方法

唐于平，沈 娟，陶偉偉，尚爾鑫，華永慶，郭建明，宿樹蘭，錢大瑋，范欣生，段金廒（南京中醫藥大學江蘇省方劑高技術研究重點實驗室，江蘇省中藥資源產業化過程協同創新中心，中藥資源產業與方劑創新藥物國家地方聯合工程研究中心，江蘇南京210023）

中藥配伍禁忌復雜毒效物質相互作用研究思路與方法

唐于平，沈 娟，陶偉偉，尚爾鑫，華永慶，郭建明，宿樹蘭，錢大瑋，范欣生，段金廒
（南京中醫藥大學江蘇省方劑高技術研究重點實驗室，江蘇省中藥資源產業化過程協同創新中心，中藥資源產業與方劑創新藥物國家地方聯合工程研究中心，江蘇南京210023）

編者按：中藥通過精當配伍以實現協同增效和（或）配伍減毒的目的，這是我國中醫方劑及其組成結構與用量配比極為寶貴的奧秘和科學內涵所在。然而，若配伍失當則適得其反，成為用藥禁忌，影響臨床用藥的安全性和有效性。中藥“十八反”即是中醫配伍理論體系中有關配伍禁忌的核心內容，在國家“973”計劃中醫理論專項“基于十八反的中藥配伍禁忌理論基礎研究”的支持下，通過構建中藥配伍禁忌現代研究方法和技術體系，首次對中藥“十八反”進行了系統的基礎研究，明確了中藥十八反“反”與“不反”的基本特征，進一步揭示其配伍禁忌的共性規律與作用機制，為揭示千百年來中醫傳統理論和臨床經驗用藥禁忌的科學內涵，為中醫藥臨床安全與合理用藥提供指導，為豐富和發展中醫藥配伍理論作出貢獻。

隨著人類社會對健康需求的日益提高和科學認知水平的不斷深入，中藥的合理應用以及安全性和有效性問題受到社會的廣泛關注。隨著以“十八反”為代表的中藥配伍禁忌研究逐漸深入，對中藥配伍禁忌物質基礎的認知達到新的水平。本文基于中醫配伍理論體系中的代表性禁忌配伍藥組為研究對象，通過構建毒效生物學評價相關聯、配伍毒性效應物質相兼顧、體外-體內藥物相互作用評價相結合和藥味配伍-成分協同分層次遞進研究等中藥配伍禁忌復雜毒效物質相互作用的適宜研究方法和技術體系，形成了以反藥組合-毒效物質-量毒效關系-體內外轉化與代謝特征相互關聯的中藥配伍禁忌復雜毒效物質研究思路，為中藥配伍禁忌現代研究提供了有益的參考和借鑒。

中草藥；藥物配伍禁忌；十八反；毒效物質；藥物相互作用

配伍禁忌是藥物聯合應用不當，產生與治療目的不一致的，甚至相反的致毒/增毒或減效/降效的一類不適宜配伍。中醫于臨床應用中藥，最富于科學奧秘的便是依其藥性遣藥組方、通過精當配伍以取良效。若不能諳熟藥性，配伍失當，則會適得其反，成為禁忌。因此，中藥配伍的合理性與中醫臨床用藥的安全性和有效性密切相關，成為涉及國計民生的重大社會問題和重要的科學問題。

中藥“十八反”、“十九畏”是中醫配伍理論體系中有關配伍禁忌的核心內容，以其為示范，通過構建適宜于中醫藥自身特點的中藥配伍禁忌研究方法與技術體系和深入系統的基礎研究，將為揭示中醫傳統理論和臨床經驗用藥禁忌的科學內涵及中醫藥臨床安全與合理用藥提供指導，為豐富和發展中藥配伍理論做出貢獻。2010年，國家科技部設立國家基礎研究發展計劃（“973”計劃）“基于‘十八反’的中藥配伍禁忌理論基礎研究”，通過近5年的研究，發現中藥“十八反”是有條件的、動態的配伍禁忌，有別于西藥禁忌，即在特定的病理條件、特定的配伍關系和特定的給藥方式下，“十八反”中藥可有限使用，中藥“十八反”配伍禁忌有藥性、功效、藥材近源性、毒效物質歸類的開放性等特點，總結形成了客觀反映中醫臨床用藥配伍禁忌特征與機制的致毒/增毒、減效/降效多元復合作用模式［1-3］。

兩藥配伍后產生配伍禁忌有其內在的化學物質基礎。產生配伍禁忌的兩味藥物組合可能發生復雜的物理和化學反應，使得反藥配伍溶出的毒效物質發生量變與質變，從而影響反藥配伍后的整體毒效改變。若反藥配伍并經一定方式進入機體后，不同的化學物質在體內吸收、分布、代謝與排泄過程中也可產生促進或抑制等作用。因此，反藥配伍后復雜毒效物質的體內外相互作用研究是揭示中藥配伍禁忌規律的基礎，是認識中藥配伍禁忌現代科學內涵的前提。因此我們基于藥物相互作用原理，進行反藥配伍體外煎煮毒效物質溶出轉移與體內過程的變化規律研究，以揭示反藥配伍的化學本質，從而構建中藥配伍禁忌物質基礎研究的思路與方法技術體系。

1 相反藥物組合體外毒效物質相互作用評價研究

兩味藥物配伍后所含有的化學成分并非兩單味藥化學成分的簡單相加，在反藥組合煎煮或提取過程中往往會伴隨著復雜的物理化學反應，包括溶液pH的變化，受熱水解，各化學成分/群間的相互反應，以及增溶/助溶、形成絡合物或沉淀等，從而使各成分的比例發生不同程度的變化，同時也伴隨著新成分的產生和某些成分的消失，尤其是毒效物質的變化將可能直接導致其配伍禁忌。

1.1 反藥組合選擇固定比例評價其配伍前后的物質轉化與機制

通過選擇反藥組合前后的配伍比例，開展配伍前后毒效物質的變化分析，以探究其配伍禁忌可能的物質基礎。翁小剛等［4］選取生附片單煎及分別與半夏、全瓜蔞、浙貝母、白蘞和白及1∶1配伍合煎，分別測定次烏頭堿含量。結果除半夏外，其他諸藥與烏頭配伍均能使水煎劑中次烏頭堿的含量增高，且與藥材中的酸性成分（溶液pH值下降）有關。黃蓓蓓等［5］制備甘草芫花提取液、甘草芫花合煎液及1∶1合并液，分別進行HPLC測定。結果甘草芫花合煎液與合并液色譜圖存在一定差異，合并液色譜圖與芫花色譜圖在12 min均有一個吸收峰，而合煎液的色譜圖未發現類似峰，但在10.5 min出現一個新的吸收峰，此吸收峰在甘草與芫花的色譜圖中均未發現。

齊瑤等［6］使用超高效液相色譜-高分辨電噴霧串聯質譜（UPLC-ESI-LTQ-MS）對川烏與貝母配伍前后的煎煮液進行分析，采用主成分分析（PCA）對數據進行分析并采用多級串聯質譜技術對化學標志物進行鑒定。結果發現，制川烏與川貝母、浙貝母配伍前后成分均有明顯差異，其中與川貝母配伍產生5個化學標志物，與浙貝母配伍產生6個化學標志物，重復出現的標志物為次烏頭堿和苯甲酰基次烏頭原堿。說明制川烏與兩種貝母配伍后的化學標志物差異較大，僅有2個相同，結合前期的急性毒性實驗結果，推測制川烏與不同貝母配伍后LD50的變化與其配伍后化學成分的變化相關。齊瑤等［7］將UPLC-MS及UPLC-MSn技術與偏最小二乘法判別分析（PLS-DA）結合，又對烏頭湯分別與川貝、浙貝按照制川烏與貝母生藥質量比1∶1配伍前后化學成分的變化情況進行了研究。在PLS-DA模型中，烏頭湯與川貝、浙貝配伍前后的煎煮液均可明顯區分。烏頭湯與川貝共煎后獲得8個化學標志物，可鑒定出7個化合物，其中尼奧靈、附子靈及苯甲酰基新烏頭原堿在共煎后含量上升，塔拉定、10-OH苯甲酰基烏頭原堿、10-OH苯甲酰基新烏頭原堿和苯甲酰基去氧烏頭原堿在配伍后含量下降。烏頭湯與浙貝共煎后獲得7個化學標志物，分別為Chuanfumine、準噶爾烏頭堿、塔拉定、尼奧靈、附子靈、苯甲酰基新烏頭原堿和10-OH苯甲酰基新烏頭原堿，所有化學標志物的含量在共煎后均降低。

周思思等［8］基于超高效液相色譜四極桿飛行時間串聯質譜（UPLC/Q-TOF-MS）建立附子半夏藥對配伍后生物堿類成分的化學指紋圖譜，通過PCA和正交PLS-DA分析藥對配伍在合煎過程中的生物堿類成分的含量變化，找出差異變化顯著的化學成分。結果表明，正離子模式時附子半夏藥對合煎液中次烏頭堿、中烏頭堿、烏頭堿、去氧烏頭堿、10-OH-中烏頭堿和10-OH-烏頭堿等的含量明顯增高，而中烏頭原堿、去乙酸中烏頭原堿、去乙酸次烏頭原堿、苯甲酰烏頭原堿、苯甲酰次烏頭原堿、10-OH-苯甲酰中烏頭原堿等含量降低。說明附子半夏配伍應用時雙酯型二萜生物堿的含量明顯增高，而單酯型二萜生物堿的含量明顯降低，這可能是附子半夏藥對配伍相反作用的物質基礎。王暉等［9］將不同來源的淀粉類成分與生川烏藥材合煎，運用高分辨快速分離液相色譜-Q-TOF-MS（RRLCQ-TOF-MS）技術分析淀粉對合煎液中烏頭類生物堿溶出的影響；運用HPLC-UV技術分析淀粉與生物堿單體合煎后溶液中生物堿類成分的量；采用方差分析和PLS-DA進行差異分析。結果與淀粉合煎后，生川烏中雙酯型、單酯型和醇胺型生物堿溶出率均明顯降低，其中單酯型和醇胺型生物堿在生川烏與白蘞淀粉、半夏淀粉、市售淀粉、白蘞以及半夏藥材5組配伍后其降低更為顯著；而生川烏中雙酯型生物堿量在與除去淀粉的半夏和除去淀粉的白蘞配伍時出現明顯的上升趨勢。生物堿類成分直接與淀粉類成分合煎時，合煎液中生物堿量明顯低于生物堿單獨煎煮。說明淀粉類成分能夠在煎煮液中抑制生川烏中生物堿類成分的溶出，對于游離生物堿，淀粉類成分能夠與其發生一定形式的結合，影響生物堿在水溶液中的溶出量。

1.2 反藥組合中變化其中一味藥劑量以評價其配伍前后的物質轉化與機制

選擇反藥配伍中的一味藥物，固定其劑量，通過改變另一味藥的劑量，形成不同的配伍比例，評價其毒效物質隨配伍比例變化的規律性特征。張旭等［10］采用ESI-MS和HPLC-ESI-MS對人參與藜蘆配伍過程中人參皂苷和藜蘆生物堿的變化規律進行了系統研究。通過固定藜蘆的劑量，設計5∶5，5∶1和5∶0.5三個比例的人參-藜蘆配伍，從共煎液中鑒定出8種人參皂苷，其中6種人參皂苷含量有所降低，Rf和Rb2的含量基本不變；同時還鑒定出8種藜蘆生物堿，其中有6種生物堿的含量隨人參加入而明顯增高。說明人參與藜蘆配伍，煎煮液中人參皂苷的含量下降，藜蘆總堿的含量上升，人參的加入有利于藜蘆生物堿的溶出。李飛等［11］利用UPLC-Q-TOF-MS技術研究不同配伍比例的丹參藜蘆的化學指紋圖譜，并分析毒性生物堿在不同比例配伍混煎前后溶出量的變化。同時利用小鼠的急性毒性實驗來考察配伍后的毒性變化規律。結果顯示，在正離子模式下，各配伍組樣本之間的差異能得到明顯區分，并結合Loadings圖譜和數據庫確定了配伍化學指紋圖譜中的17種藜蘆生物堿毒性成分。當固定藜蘆用量為LD50且藜蘆比例大于丹參時，發現藜蘆定、偽介芬胺等生物堿溶出高于或與藜蘆單煎液相當，但隨著丹參比例增加，上述生物堿溶出呈逐漸下降趨勢，當丹參比例大于藜蘆時，生物堿溶出低于藜蘆單煎液。不同比例丹參藜蘆配伍急性毒性實驗毒性變化規律與上述生物堿含量的變化趨勢也吻合，表明上述毒性生物堿可能是藜蘆與丹參特定比例配伍后毒性增強的主要化學標志物。

張魯等［12］固定川烏劑量，研究制川烏與法半夏不同配伍組合中烏頭類生物堿的變化趨勢。采用LC-MS技術分析久煎處理的不同配伍組合，結合藥液pH值的變化，運用化學計量學方法尋找、分析差異標志物。結果制川烏與法半夏不同配伍組合化學成分的量差異明顯，隨著法半夏比例的增大，藥液pH值呈上升趨勢，烏頭類雙酯型生物堿的量整體呈下降趨勢。

1.3 反藥組合不同配伍量比以評價其毒效物質的變化規律

為了充分體現中藥配伍的復雜性，通過設計一系列不同量比的反藥配伍組合并進行毒效物質的配伍變化研究，以揭示其配伍禁忌的物質基礎與量比范圍。許妍妍等［13］利用RRLC-Q-TOF/MS分析制川烏與瓜蔞配伍成分變化規律，結果共檢測到制川烏-瓜蔞合煎液中65種化學成分，進一步鑒別了其中57種成分，15種成分在配伍前后有差異，制川烏中毒性最大的雙酯型生物堿烏頭堿和新烏頭堿隨瓜蔞比例的增加，溶出規律基本一致，即當配伍比例為2∶1時，瓜蔞抑制了烏頭堿和新烏頭堿溶出；當配伍比例達到1∶1～1∶5時，瓜蔞明顯促進了其溶出；隨著配伍比例增加到1∶10，瓜蔞明顯抑制了其溶出。單酯型生物堿衍生物焦新烏頭堿和焦脫氧烏頭堿整體上隨配伍比例的增加呈逐漸減少趨勢，表明瓜蔞抑制了焦新烏頭堿和焦脫氧烏頭堿的溶出。醇胺型生物堿附子靈（或其同分異構體）在制川烏與瓜蔞1∶1配伍時顯著降低，當配伍比例增加到1∶5～1∶10時，瓜蔞促進附子靈等醇胺型生物堿的溶出，在其他配比下溶出率變化較小。

王暉等［14］將一定量的制川烏與不同量的白蘞進行配伍，采用RRLC-Q-TOF-MS聯用技術對不同配伍比例水煎液及沉積物進行生物堿的測定，并對結果進行PLS-DA和方差分析，比較不同配比的組間差異并分析其規律。同時采用紫外可見分光光度法測定白蘞中淀粉和鞣質成分的量。結果不同配比組間存在一定的差異，其中制川烏單煎和制川烏-白蘞（1∶3）配伍組差異最為明顯。隨著配伍藥組中白蘞比例的增加，制川烏中生物堿類成分在煎煮液中的量呈現降低的趨勢；沉積物中生物堿的量隨白蘞比例的增加而增加。白蘞中淀粉和鞣質質量分數分別為25.44%和0.31%。表明白蘞中大量的淀粉類成分抑制了烏頭生物堿的溶出，使生物堿類成分沉淀，而使水煎液中生物堿的量降低，研究結果為進一步闡明白蘞與制川烏配伍的化學機制奠定基礎。

本課題組以中藥“十八反”中芫花/醋芫花-甘草多個不同配比組合為研究對象，采用UPLC-QTOF/MS及UPLC-TQ/MS聯用集成技術，分析其化學成分相互作用及其變化特點。結果表明，芫花/醋芫花-甘草不同配比合煎對其中化學物質的溶出具有一定的規律性：芫花不論醋炙與否，與甘草合煎時，隨甘草比例升高，芫花中二萜類等毒性成分溶出明顯提高，尤其對芫花酯甲、芫花酯乙及芫花酯己的溶出影響最為顯著。從反藥合煎過程化學物質相互作用促使毒性成分的溶出釋放增加導致配伍禁忌的角度，揭示了甘草所含化學成分促使芫花中二萜類等毒性物質的溶出釋放增加是芫花與甘草配伍禁忌的物質基礎［15］。

同時，基于中藥化學成分的歸類屬性，建立了“化學模糊識別”策略，通過UPLC-PDA-MS聯用技術，成功應用于甘遂-甘草不同配比6大類共71個化學成分的結構鑒定與溶出量的配伍變化規律研究。發現甘遂中12個巨大戟烷型二萜、7個假白欖酮型二萜和7個甘遂烷型三萜這些毒性成分的溶出量隨著甘草比例的增加而顯著增加，說明甘草能明顯促進甘遂中二萜與三萜類有毒成分的溶出，有效地闡明了中藥“十八反”中甘草“反”甘遂的化學物質基礎，為揭示甘遂與甘草配伍禁忌的科學內涵提供了依據［16］。所建立的“化學模糊識別”策略與“相對定量”方法經驗證具有準確度高、精密度高、重現性好、所需對照品少的優點，尤其適用于中藥與生物樣品復雜未知成分的配伍相互作用研究。

2 相反藥物組合體內過程毒效物質相互作用評價研究

通過一定的給藥方式進入體內的復雜中藥化學物質包括可被吸收的與不被吸收的成分，可能影響著體內毒效成分的動力學過程。隨著現代分析技術手段的尖端化和成功的實踐案例的增多，進行中藥配伍禁忌體內過程毒效物質變化分析是完全可行的。

韓天嬌等［17］利用Caco-2細胞單層模型和UPLC-MS方法，考察附子中烏頭類生物堿提取物的跨膜轉運。在相同濃度的附子烏頭類生物堿溶液中，加入干姜、甘草、半夏及浙貝母的水提物（折合藥材質量比例為1∶1），系統考察了加入前后的表觀滲透系數（Papp）。結果表明，加入配伍藥材后附子中11種二萜類生物堿的Papp發生了明顯的變化。干姜、甘草和半夏水提物的加入能夠明顯地降低二萜類生物堿在小腸中的生物利用度，尤其抑制其中毒性較大的雙酯型生物堿的生物利用度；而浙貝母的水提物卻在促進吸收和抑制外排2個方面共同作用，使二萜類生物堿的生物利用度明顯增加。進一步研究發現，貝母甲素和去氫貝母堿可增加烏頭生物堿的吸收，還可分別促進地高辛的轉運，這意味著它們都是P-糖蛋白抑制劑。在相同濃度下，去氫貝母堿的作用比貝母甲素更強。說明了貝母生物堿成分可抑制P-糖蛋白活性，從而減緩了烏頭生物堿的轉運［18］。

本課題組采用甘遂中毒性成分甘遂萜酯A（kansuinine A，KA）和KB分別于與正常對照組、甘遂組、及甘草與甘遂合用組微粒體體外共孵育，測定孵育后體系中KA和KB的濃度。結果表明，甘遂組微粒體中KA的濃度與正常對照組無顯著差異，而甘遂與甘草合用組KA的濃度顯著高于正常對照組，表明合用使KA的代謝受到抑制；甘遂組微粒體中KB的濃度高于正常對照組，表明單獨使用甘遂可使KB的代謝減慢，而甘遂與甘草合用組KB的濃度顯著高于正常對照組與甘遂組，表明合用使KB的代謝受到抑制的程度增加。再取正常大鼠肝微粒體，分別加入細胞色素P450（cytochrome P-450，CYP）酶系，如CYP3A4，CYP2D6，CYP2C9，CYP1A2和CYP2C19的抑制劑紅霉素、鹽酸苯海拉明、苯溴馬隆、西咪替丁和氟康唑，與KA和KB共孵育，測定孵育后體系中KA和KB的濃度。結果顯示，CYP3A4，CYP2D6，CYP2C9和CYP1A2的活性受到抑制，KA和KB的代謝均減慢，加氟康唑的微粒體中KA和KB的含量顯著高于空白對照組，表明CYP2C19受到抑制后，KA和KB的代謝減慢，CYP2C19可能參與了KA和KB的代謝。實驗研究也證實甘遂與甘草合用組CYP2C19活性受到抑制，并且合用組微粒體中KA和KB的代謝減慢，由此可以推測KA和KB是由CYP2C19代謝的，甘遂與甘草合用抑制了CYP2C19的活性，從而使甘遂中毒性成分KA和KB的代謝減慢，產生蓄積，最終導致甘遂的毒性增加。正常大鼠肝微粒體，分別加入甘草酸與甘草次酸，與KA和KB共孵育，測定孵育后體系中KA和KB的濃度。結果顯示，加入甘草酸和甘草次酸，溫孵體系中KA和KB的濃度顯著高于正常對照組，表明甘草酸和甘草次酸能夠抑制KA和KB的代謝［19-20］。

3 結語

藥物配伍禁忌是藥物與機體相互作用本質的具體體現，關乎到臨床用藥安全，是社會民眾與醫藥衛生領域高度關注的焦點和重大科學問題。配伍用藥是中醫遣藥組方、辨證施治的主要形式和應用特點。中華民族在長期臨床用藥實踐中總結形成了“十八反”、“十九畏”等為代表的中藥配伍禁忌經驗輪廓，體現了中藥配伍禁忌的基本特征。由于中藥成分的多樣性與復雜性，使得中藥配伍效應與物質基礎研究更為復雜。為了闡明中藥配伍禁忌的復雜物質基礎，通過構建毒效生物學評價相關聯、配伍毒性效應物質相兼顧、體外-體內藥物相互作用評價相結合及藥味配伍-成分協同分層次遞進研究等中藥配伍禁忌復雜毒效物質相互作用的適宜研究方法和技術體系，形成了以反藥組合-毒效物質-量毒效關系-體內外轉化與代謝特征相互關聯的中藥配伍禁忌復雜毒效物質研究思路，為中藥配伍禁忌現代研究提供有益的參考和借鑒。

［1］ Duan JA，Zhang BL，Fan XS，Zhang YJ，Gao Y，Lin N，et al.Research thoughts and technology system framework of traditional Chinese medicine incompatibility［J］.World Sci Technol/Mod Tradit Chin Med Mater Med（世界科學技術—中醫藥現代化），2012，14（3）：1537-1546.

［2］ Duan JA，Su SL，Fan XS，Qian DW，Tang YP，Shang EX，et al.Explore the action patterns and mechanismsoftraditionalChinesemedicine incompatibility of Qi-Qing antagonism and mutual inhibition/restraint based on drug interaction［J］. World Sci Technol/Mod Tradit Chin Med Mater Med（世界科學技術—中醫藥現代化），2012，14 （3）：1547-1552.

［3］ Fan XS，Duan JA，Hua HM，Qian DW，Shang EX，Guo JM.Study on incompatibility of traditional Chinese medicines［J］.China J Chin Mater Med（中國中藥雜志），2015，40（8）：1630-1634.

［4］ Weng XG，Nie SQ，Huang LQ.Determination of content changes of hypaconitine in preparations of aconite matching other herbs in“pinelliatuber，snakegourd fruit，fritillaria，Japanese ampelopsis root and common bletilla tuber counteract aconite”by HPLC［J］.Chin Pharm J（中國藥學雜志），2004，39（1）：57-59.

［5］ Huang BB，Wang CX，Li GF，Ren F，Li Q.Study on different decoctions of Gan-Cao and Yuan-Hua by HPLC［J］.J Chin Med Mater（中藥材），2008，31（1）：152-154.

［6］ Qi Y，Pi ZF，Song FR，Lin N，Liu ZQ.Chemical constituent changes of Aconiti Radix Cocta in compatibility process with Fritillariae Cirrhosae Bulbus and Fritillariae Thunbergii Bulbus［J］.Chin Tradit Herb Drugs（中草藥），2011，42（12）：2438-2441.

［7］ Karmonik C，Fung SH，Dulay M，Verma A，Grossman RG.A graph-theoretical analysis algorithm for quantifying the transition from sensory input to motor output by an emotional stimulus［J］. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc，2013，2013： 1374-1377.

［8］ Ma ZC，Zhou SS，Liang QD，Huo C，Wang YG，Tan HL，et al.UPLC-TOF/MS based chemical profiling approach to evaluate toxicity-attenuated chemicalcompositionincombinationofginsengand Radix Aconiti Praeparata［J］.Acta Pharm Sin（藥學學報），2011，46（12），1488-1492.

［9］ Wang H，Zhang YJ.Effect of starch composition ondissolutionofalkaloidsinAconitiRadix co-decocted with Pinelliae Rhizoma or Ampelopsis Radix［J］.Chin Tradit Herb Drugs（中草藥），2014，45（11）：1545-1550.

［10］ Zhang X，Song FR，Wang LS，Liu ZQ，Liu SY. Studies on the content variation of chemical constituents during the combination of ginseng with veratrum nigrum by ESI-MS and HPLC-ESIMS［J］.Acta Chim Sin（化學學報），2007，65 （9）：829-833.

［11］ Li F，Wang YG，Yang L，Zhu GX，Liang QD，Ma ZC，et al.Regularity of toxic alkaloids during the combination of Veratrum nigrum and Salvia miltiorrhiza by UPLC-Q-TOF/MS［J］.Acta Chim Sin（化學學報），2012，70（21）：2257-2264.

［12］ Zhang L，Li YB，Li LX，Wang YM，Xu YY，Jin J，et al.Effect of Aconiti Cocta Radix combined with Pinelliae Praeparatum Rhizoma in different ratios on Aconitum alkaloids［J］.Chin Tradit Herb Drugs（中草藥），2013，44（6）：681-685.

［13］Xu YY，Cheng LL，Li YB，Wang H，Chen N，Zhang YJ.Chemical constituent changes of Aconiti Cocta Radix before and after combination with TrichosanthesFructusindifferentratiosby RRLC-QTOF/MS［J］.Chin Tradit Herb Drugs（中草藥），2013，44（17）：2372-2379.

［14］ Wang H，Chen N，Xu YY，Cheng LL，Zhuang PW，Li YB，et al.Effect of Ampelopsis Radix on dissolution of main chemical constituents in Aconiti Radix Cocta based on RRLC-Q-TOF-MS technology ［J］.Chin Tradit Herb Drugs（中草藥），2013，44 （15）：2059-2066.

［15］ Chen YY，Qian DW，Shang EX，Qian YF，Liu P，Su SL，et al.The incompatibility mechanism based on the interaction of multiple-components for Flos Genkwa and Radix et Rhizoma Glycyrrhizae ［J］.Acta Pharm Sin（藥學學報），2012，47（8）：1043-1048.

［16］ Shen J，Mo X，Tang Y，Zhang L，Pang H，Qian Y，et al.Analysis of herb-herb interaction when decocting together by using ultra-high-performance liquid chromatography-tandem mass spec-trometry and fuzzy chemical identification strategy with poly-proportion design［J］.J Chromatogr A，2013，1297：168-178.

［17］ Han TJ，Song FR，Liu ZY，Pi ZF，Liu ZQ，Liu SY. Studiesoftheintestinaltransportofthe diterpenoid alkaloids in the Aconitum carmichaeli combined with different medicinal herbs in a Caco-2 cell culture system with UPLC/MS［J］. Acta Chim Sin（化學學報），2011，69（15）：1795-1802.

［18］ Ma JW，Kan H，Ma YH，Men LH，Pi ZF，Liu ZQ，et al.Qualitative and quantitative analysis of drug interactions：fritillarymediating the transport of alkaloids in caco-2 cells by p-glycoprotein［J］. Chem Res Chin Univ（高等學校藥學學報），2014，30（5）：731-737.

［19］ Wang X，Peng Y，Jing X，Qian D，Tang Y，Duan JA.In vitro and in vivo assessment of CYP2C9-mediatedherb-herbinteractionof Euphorbiae Pekinensis Radix and Glycyrrhizae Radix［J］.Front Pharmacol，2014，5：186.

［20］ Jing XY，Peng YR，Wang XM，Duan JA.Combined effect of Euphorbia kansui and Glycyrrhiza uralensis on metabolism of kansuinine A and kansuinine B［J］.Chin Pharmacol Bull（中國藥理學通報），2015，31（1）：136-140.

（本文編輯：齊春會）

Research ideas and methodology of complicated pharmaco-toxic components for traditional Chinese medicine incompatibility

TANG Yu-ping，SHEN Juan，TAO Wei-wei，SHANG Er-xin，HUA Yong-qing，GUO Jian-ming，SU Shu-lan，QIAN Da-wei，FAN Xin-sheng，DUAN Jin-ao
（Jiangsu Collaborative Innovation Center of Chinese Medicinal Resources Industrialization，and National and Local Collaborative Engineering Center of Chinese Medicinal Resources Industrialization and Formulae Innovative Medicine，and Jiangsu Key Laboratory for High Technology Research of TCM Formulae，Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210023，China）

Along with the increasing demand for better health and the improvement of the modern cognitive level，the safety and incompatibility of traditional Chinese medicine（TCM）attract more attention.Our understanding of the chemical essence of TCM incompatibility has reached a new level based on continuous development of TCM incompatibility research.Based on theories of TCM incompatibility，thispapersummarized research methods and latest progress in pharmaco-toxic components interaction in vivo and vitro for TCM incompatibility and proposed some research strategies of complicated pharmaco-toxic components for TCM incompatibility，such as a correlating pharmacology with toxicity，taking into account toxic and pharmacological components，integrating chemical variations in vitro with interactions in vivo，and a progressive study ranging from herbs compatibility to herbal component compatibility.It is hoped that this paper will provide research ideas and methodology in order to shed light on TCM incompatibility.

drugs，Chinese herbal；drug imcompatibility；18 incompatible medicaments；pharmaco-toxic components；drug interactions

The project supported by National Basic Research Program of China（2011CB505300）；National Basic Research Program of China（2011CB505303）；and Priority Academic Program Development of Jiangsu Higher Education Institutions

DUAN Jin-ao，Tel：（025）85811116，E-mail：dja@njucm.edu.cn

R965.2；R285.5

A

1000-3002-（2015）06-0954-06

10.3867/j.issn.1000-3002.2015.06.012

國家重點基礎研究發展計劃（2011CB505300）；國家重點基礎研究發展計劃（2011CB505303）；江蘇高校優勢學科中藥學學科建設工程資助項目（二期）

唐于平，男，博士，教授，博士生導師，主要從事中藥藥對配伍效應與物質基礎研究；段金廒，男，博士，教授，博士生導師，主要從事方劑功效物質、中藥資源化學與中藥配伍禁忌研究。

段金廒，E-mail：dja@njucm.edu.cn；Tel：（025）85811116

（2015-09-01接受日期：2015-11-17）