基于生理藥代動力學模型在藥物評價中的應用進展

牛喜英，吳敬敬，葛廣波，徐少賢，王順欽，楊 凌（.南陽師范學院生命科學與技術學院，河南南陽 47306；.中國科學院大連化學物理研究所藥用資源開發研究組，遼寧大連 603）

基于生理藥代動力學模型在藥物評價中的應用進展

牛喜英1，2，吳敬敬2，葛廣波2，徐少賢1，王順欽1，楊 凌2
（1.南陽師范學院生命科學與技術學院，河南南陽 473061；2.中國科學院大連化學物理研究所藥用資源開發研究組，遼寧大連 116023）

基于生理的藥代動力學（PBPK）模型是當前藥物研究領域的重要方法，已被廣泛應用于藥物發現和開發的各個階段。在藥物發現階段，利用PBPK模型對藥物藥代動力學性質進行預測，完成對候選藥物的篩選；在臨床前階段，通過結合體外數據和生理放大系數，利用PBPK模型預測候選藥物在動物和人的整體藥代動力學行為，并結合體外代謝實驗，可提前預測藥物藥物相互作用；在臨床階段，PBPK模型有助于預測不同參照人群（不同年齡、不同疾病狀態、不同種族）的差異，尤其是對兒童給藥劑量及采樣時間的預測。目前，PBPK模型的輸入參數多為群體均值，難以達到服務個體的目的。在個體化需求前提下，要求模型的輸入參數更能反映個體特征，且導入更加符合實際生理條件的時間參數。本文綜述了PBPK模型的原理和特征，及其在藥物發現階段、臨床前開發階段、臨床開發階段、藥物相互作用和個體化用藥的應用，并簡要介紹了常用的PBPK軟件的特點。

藥代動力學；生理藥代動力學模型；藥物發現；藥物相互作用；個體化醫學

基于生理的藥代動力學模型（physiologically based pharmacokinetic models，PBPK模型）是根據生理、生化以及解剖學知識，模擬機體循環系統的血液流向，將各器官或組織相互聯結，每一房室代表一種器官或組織，每一器官或組織（房室）在實際血流速率和組織/血液分配系數以及化合物性質的控制下遵循物質平衡原理進行轉運［1］。PBPK模型目的是描述藥物在體內與血流量、組織容積、給藥途徑、生物轉化途徑以及與組織器官相互作用的藥物靶點暴露量的經時變化過程。模型所模擬的每一房室代表一種器官或組織，每一器官或組織（房室）在實際血流速率和組織/血液分配系數以及化合物性質的控制下遵循質量守恒原理進行轉運。與傳統房室模型最大的區別在于，后者僅描述藥物自身動力學變化的相關數據，而PBPK模型在生物體系和藥物處置機制清晰的條件下，描述藥物在各組織及靶點組織中的暴露量及其經時變化過程［2-3］。

這種PBPK模型具有模塊化的特征，具體表現為PBPK模型允許進行不同藥物、不同個體、不同給藥劑量、不同給藥途徑和不同種屬間的藥代動力學（pharmacokinetics，PK）行為和參數的放大和轉換［4］。PBPK模型以模塊化的形式進行分類、構建并加以組合，模型可以只描述某一臟器或幾個臟器組織的藥物處置和變化，將各個部位看成一個模塊，總體PBPK模型由各個模塊連接而成。因此，種屬及個體的差異表現為組成模塊的基本因素如解剖結構、生理及生化等參數的不同。參數類型決定模型模擬結果類型，以群體均值參數模擬模型其結果表現為群體數據特征，以個體參數模擬模型其結果表現為個體數據特征。因素或參數質和量構成的不同決定了藥代機制的不同。

1 PBPK在藥物研發中應用

目前，PBPK模型已廣泛應用于藥物研發的各個階段［5-6］。在藥物發現階段，只需通過體外實驗和基于化合物自身理化性質的PK性質預測，即可篩選出理想藥物。臨床前早期階段包括動物和人體PK的預測、有效劑量的預測和吸收研究［7］，候選藥物的動物和人的PK行為（通過結合體外實驗數據和生理放大系數）可由PBPK模型來預測；臨床開發階段PBPK模型有助于預測不同參照人群的差異［8］。

1.1 藥物發現

PK性質不良是導致新藥開發失敗的主要原因之一。PBPK模型能預測先導化合物體內血漿及組織暴露量的經時變化過程，該過程反映候選藥物體內的變化情況及其表觀動力學行為，進而預測藥物的有效性和毒性。篩選新藥前確定候選新藥應具備理想的PK特征，通過PK性質預測和體外實驗完成候選藥物的篩選，為藥物是否進入下一研究階段提供決策參考。Germani等［9］運用PBPK模型預測比較了45種藥物的動力學參數（包括清除率、組織分布和血漿游離分數等），為使模型性能評估具有高可信度，45個化合物來自于不同發現方案，包含6個已知藥物和39個候選藥物。預測得到的血漿藥時曲線具有良好的精度，所得PK參數的平均值是實際值的2～3倍，通過多變量分析，鑒別候選屬性。研究表明，預測得到的藥物的體內PK性質對于篩選藥物設計首次動物實驗具有一定的指導意義。

1.2 臨床前開發

在臨床前開發階段，候選藥物在動物和人的整體PK行為、有效劑量和吸收分布可通過PBPK模型（結合體外數據和生理放大系數）來預測，也可根據組織特異性轉運載體和結合位點的不同，模擬代謝酶和轉運體所介導的PK行為，追蹤代謝物的體內過程，對藥物間相互作用（drug-drug interaction，DDI）進行預測，優化臨床前和臨床研究的設計［10］。

1.2.1 預測人血漿藥物濃度

Liu等［11］利用GastroPlus軟件建立YQA-14（選擇性多巴胺D3受體拮抗劑，治療藥物成癮的潛在藥物）針對大鼠和犬的PBPK模型，比較實測和模擬的藥時曲線，優化大鼠和犬的PBPK模型。通過計算得到的YQA-14在大鼠和犬體內的清除率來推算人體內的血漿清除率，利用GastroPlus軟件預測YQA-14在不同種屬的穩態表觀分布容積（Vss）和組織分布，為其進一步的臨床研究提供參考。Jones等［12］將PBPK模型與非等容放大方法分別用于血漿藥物濃度預測，并對結果進行比較分析，發現PBPK模型的預測準確性更高，19個分子中70%都能被成功預測。其中未能準確預測的原因是由于模型中缺失了某些生理過程，如并行的消除過程（如膽、肺消除，肝腸循環）或主動轉運過程（如肝攝取、膽道主動外排等）。這些預測值可用于模型的機制性評估，從而解釋一些不準確的模擬，更好地理解化合物的PK屬性。之后，Jones等［13］又挑選了21種輝瑞公司研發的藥物，利用Gastroplus軟件對每種藥物進行靜注和口服模擬，模型采用實驗獲得的清除率作為模型輸入，預測出人體PK的血漿藥時曲線。與傳統單室模型相比，該模擬結果能準確預測被動擴散和吸收過程，說明PBPK模型能增加對藥物的理解，在系列化合物研究中起到指導實驗設計和幫助候選藥物篩選的作用。

1.2.2 預測藥物間相互作用

我們生活在新媒介迅猛發展的時代，不能無視技術的作用和力量。特別是在外語學習中，學習資源的獲取和利用早已不像互聯網技術普及以前那樣了。在MOOC風靡全球的當下，信息資源的公開共享徹底改變了幾千年來人們在知識占有上的鴻溝。在這個互聯網時代，海量的免費資源，一鍵可及。

在過去15年中，許多藥物由于嚴重和無法控制的DDI被迫退出市場，其中很多是由于對某種代謝酶特別是CYP3A4的抑制引起的。DDI導致的嚴重后果包括QT間期延長和尖端扭轉型（如特非那定、阿司咪唑、西沙必利、左旋乙酰美沙醇和多非利特），橫紋肌溶解癥（西立伐他汀）等。事實上，通過藥物體外代謝實驗，這些DDI很可能被預測出來。研究證實，很多嚴重后果是由于生成了抑制活性的代謝物從而失去了療效。例如，流行病學調查表明，帕羅西汀與他莫昔芬聯合用于乳腺癌治療時，患者死亡率的增加可能是由于帕羅西汀對CYP2D6產生了抑制［14］。CYP2C19能影響氯吡格雷活性代謝物的生成，在服用奧美拉唑的患者中，氯吡格雷抗血小板作用降低，原因是奧美拉唑對CYP2C19的抑制作用使氯吡格雷活性代謝物的生成受到影響，并且這兩種藥物聯用還有可能帶來心肌梗死的風險［15］。因此，在藥物研發過程中對DDI的研究顯得尤為重要。

通過體外研究預測體內代謝抑制程度的想法最早可追溯到20世紀90年代初［16］。當時，評估代謝性DDI是在健康受試者人群中進行的，主要方法是通過標準底物如安替比林和標準抑制劑如西咪替丁，使用肝微粒體、肝細胞和重組酶來進行研究。這種體外向體內外推（in vitro-in vivo extrapolation，IVIVE）的定量評價方法是利用清除率變化評價競爭性酶抑制［17］，此種情況的決定因素是酶活性位點的抑制劑濃度與抑制常數的比值及藥物被酶代謝的百分比（fm）。酶活性位點的抑制劑濃度以循環血中的游離藥物濃度近似計算，考慮口服藥物的肝首過效應，最終以藥物進入門靜脈的濃度計算，50%最大失活速率時的抑制劑濃度值（KI）可通過體外實驗測得并經過非特異性結合校正。后續更復雜的DDI預測的算法還考慮了以下幾個方面：腸壁代謝酶抑制、葡萄糖醛酸轉移酶的抑制、不可逆的機制性抑制和酶誘導。其中對后兩種DDI的預測需知道酶的降解速率常數，同時也需要合理設計體外實驗以獲得最大失活速率常數（Kinact）和KI值，以及酶被誘導后最大增加程度（Indmax）和50%最大誘導速率時的誘導劑濃度值（IndC50）。

用于預測藥物清除率變化的“靜態”方程，在CYP介導的體內抑制實驗中的應用相當成功，醫藥界研究人員的相關報道頗多。總的來說，在不考慮肝滲透性和轉運體的情況下，采用更復雜的計算方程和相應的體外數據，80%的藥物抑制程度預測值在觀察值2倍誤差范圍之內。在酶誘導程度的預測上相關經驗比較有限，但也取得了一些鼓舞人心的成績［18］。涉及到轉運體的藥物相互作用預測目前則仍是難點［19］。Jamei等［20］利用IVIVE法獲得肝轉運蛋白相關參數，構建整體PBPK模型，評價了羅素伐他汀和環孢素對于肝的一系列攝取和外排轉運體的抑制作用。Chen等［21］利用PBPK模型，對抗腫瘤藥物鹽酸埃克替尼（icotinib）代謝進行研究，成功預測埃克替尼和CYP3A4抑制劑或誘導劑之間的DDI。另外，DDI中涉及到細胞因子對CYP介導的藥物代謝具有調節作用的過程需進一步研究。

1.3 臨床開發

臨床試驗通常是在標準群體（如健康志愿者）中進行，但這通常不是新藥使用的目標人群。人口統計學參數和生理參數（體質量及構成、腎、肝及心血管的功能）在不同患者中是不同的，也可能因不同基因譜或使用其他藥物而不同。因此，PBPK模型有助于預測不同參照人群，如健康志愿者、不同疾病人群、不同人口統計學特征的人群和不同種族人群的差異［22］。

1.3.1 預測不同年齡對藥代動力學行為的影響

PBPK最常應用在兒童用藥劑量的試驗設計預測，以確保有效的采血時間點和最大療效，減少受試兒童的人數。目前各國科學家已構建了多種相應的PBPK模型［23-25］。Edginton等［23］通過將已構建的成人PBPK模型予以延伸擴展，輸入隨年齡而改變的相關生理參數（如體質量、身高、組織質量、血流、組織間隙和血管空間等），對成人模型進行修正，以反映兒童從出生到18歲之間的生理變化。將增加年齡因素的模型與已構建的只適用于成人的清除模型相結合，預測從新生兒到18歲人群的血藥濃度和組織濃度。為了對建立的模型進行充分驗證，研究者分別選取對乙酰氨基酚、茶堿、氧氟沙星、阿芬太尼和嗎啡作為研究對象進行相關研究。首先，利用成人PBPK模型模擬以上5種藥物的代謝行為，將預測參數與已報道的實驗數據相互比較；當模擬的藥時曲線與實驗數據在一定程度上能吻合時，利用該模型對兒童服藥后的血藥濃度曲線、組織分布容積、清除半衰期等參數進行預測；最后將預測的參數與實驗觀測值進行比較，對預測的準確性進行評估。通過對研究結果進行分析，在＜2歲的兒童中，預測值均與文獻報道的不同年齡組（新生兒，嬰幼兒和兒童）中的數據一致［23，26］。預測值與實驗觀測值具有良好的相關性，說明通過該法構建的PBPK模型能準確預測藥物在兒童人群中的PK。

在使用PBPK模型對兒童用藥的給藥劑量進行預測和建議方面，已有諸多研究和報道［27-29］。例如，Hsien等［30］通過體質量對成人地西那非PBPK模型進行劑量校正，利用虛擬的不同年齡的兒童人群估計藥物的暴露量，建立兒童西地那非的PBPK模型。模擬結果顯示，＞3月齡且相同體質量的兒童其常規劑量暴露量隨年齡的增加而增加，在成人群體和兒童群體中為了獲得一個相對穩定的藥物暴露量，相關的劑量調整是必要的。據此建立和使用PBPK模型，所得數據使臨床試驗更具實證性而不是探索性，因此，模型的預演將會節省大量時間和臨床試驗所需的兒童人數。

此外，Willmann等［31］提供了一個利用PBPK模型預測兒童最優采樣時間的范例。比較基于成年人的藥物濃度時間曲線數據決定的兒童采樣時間與基于PBPK模型模擬出來的采樣時間二者之間存在的差異，有助于尋找最佳采樣時間，避免在藥物濃度達不到檢測線時采集血液樣品。新生兒和嬰兒的血樣采集與成年人相比更加困難，找到最佳采樣時間尤為重要，這也是目前兒科用藥臨床試驗的主要挑戰之一。因此，使用PBPK模型預先模擬出最佳采樣時間，有助于優化臨床試驗設計。

1.3.3 預測不同疾病狀態對藥代動力學行為的影響

不同疾病狀態對藥物在人體內的PK行為具有顯著影響，借助PBPK模型預測評判藥物在不同疾病狀態患者中的暴露量的經時變化，可對患者用藥劑量進行有效調整和設計。Edginton等［32］通過將健康個體和有病個體的生理差異（血流量、血漿蛋白含量、功能性肝質量、肝代謝酶活性和腎小球濾過率等生理參數）整合到模型中，構建了整體PBPK模型用來預測肝硬化患者的PK行為。該模型已被用于4個化合物（包括阿芬太尼、利多卡因、茶堿和左乙拉西坦）PK參數和血漿濃度的預測，預測結果與文獻數據高度一致。通過輸入合適的數據進行校正后的PBPK模型可準確預測患者在不同疾病狀態下PK的改變。該模型還能作為特定模塊用于構建肝硬化發展進程中的通用型整體PBPK模型，預測其他藥物的PK參數。

1.3.4 預測遺傳多態性的影響

遺傳多態性對藥物在人體內代謝具有顯著的影響，根據藥物代謝酶的多樣性以及代謝酶的分布族群通過隨機雙盲方法評估不同人群和虛擬人群的藥物代謝。Dickinson等［33］能評估已發表的遺傳藥理學研究中不同基因型的酶在PK和臨床應用上的區別。Jornil等［34］報道了以某一人群為基礎預測CYP2D6基因多態性對藥物帕羅西汀PK的影響，以及代謝酶的不可逆性自身抑制的影響。Vieira等［35］建立了以CYP3A4和CYP2D6作為代謝酶的4種藥物的PBPK模型，預測結合給藥和（或）遺傳多態性對藥物暴露量的影響，結果表明，至少≥70%的觀測結果是有用的。因此，PBPK模型可作為一種預測及評價代謝酶基因多態性對藥物PK性質影響的手段。

2 PBPK計算軟件

PBPK模型建立以后根據目的和模型特征選擇合適的商業軟件或MATLAB等數學運算軟件對模型進行模擬和靈敏度分析并檢驗模型是否需要簡化，最后進行模型驗證和參數優化。商業化PBPK軟件的基本原理為使用標準的仿真軟件，將模型轉化為特定的編程語言，設置和模擬不同類別的PBPK模型，提供求解微分方程、參數優化方法，利用實驗數據和相關工具進行靈敏度分析并將模擬結果以圖像的形式輸出［8，36-37］。各種軟件的相關信息總結如下。

（1）GastroPlus（http：//www.simulations-plus. com）支持多種給藥途徑包括：靜脈注射、口服、眼部給藥、吸入給藥、舌下給藥、口腔黏膜（包括頰黏膜和舌下黏膜）給藥。可實現單次模擬，批量模擬，不需要專業的建模知識，在藥物發現中應用廣泛。該軟件還具有能模擬灌注限制型和滲透限制型模型及代謝酶和轉運體介導的可飽和和非線性過程的模塊，還可與藥物相互作用模塊聯用進行DDI預測，并且該軟件還具有兒科模塊，可為兒科臨床用藥提供指導。GastroPlus軟件預測準確性最高，應用范圍最廣泛。

（2）Simcyp（http：//www.simcyp.com）支持的給藥途徑包括：靜脈注射、口服、吸入給藥、經皮給藥。包含大量的生理信息數據庫，可用于人群差異性的預測，利用虛擬人群綜合多種因素（人群、生理、病理、遺傳和種族差異）模擬藥物相互作用，該軟件也具有兒科模塊。

（3）PK-Sim（http：//www.systems-biology.com）支持的給藥途徑包括：靜脈注射、口服、皮下注射、真皮給藥和用戶自定義。該軟件包含最重要的生理過程，具有高度的靈活性，且所有的模型參數都可用于特定案例，其模型結構固定，不需要專業的建模知識，該軟件也有兒科模塊。

（4）Cloe PK（http：//www.cyprotex.com/cloepredict/）支持的給藥途徑包括：靜脈注射和口服。該軟件是一件基于服務器的產品，能模擬簡單的PK完整過程和藥物的理化性質，為藥物發現提供參考。但由于其分布模型極度簡化，在藥物發現后進程中的應用受到限制。

（5）acslXtreme（http：//www.acslx.com）能模擬連續的、動態的進程，可構建特異性的模型，需要專業的建模知識，不支持模型參數化，被廣泛用于PBPK和PK/藥效學（PD）建模。

（6）PKQuest（http：//www.pkquest.com）為免費軟件，該軟件可使用預編程序優化人/大鼠的PK數據或任一組數據集。藥物被歸為“細胞外”和“高脂溶性”兩類，不需要組織/血漿的分布參數，因此，輸入參數最少，可作為一款優秀的PK教學工具。

（7）MATLAB（http：//www.mathworks.com）是一款功能強大的數學計算編程軟件。該軟件可進行數字分析、矩陣計算、科學數據可視化，并與非線性動態系統的建模和仿真等諸多強大功能共同集成在一個用戶友好窗口環境中，可根據研究需要自行編寫PBPK模型解析代碼。通過四階龍格庫塔算法解析微分方程，以最小二乘法、最大似然法優化參數，以Gauss-Newton法、Nelder-Mead單純形法、遺傳算法等尋優，同時又以貝葉斯方法估算參數變異。

3 結語

目前，PBPK模型輸入參數多為由IVIVE方法獲得的群體均值［38］，忽略了患者的個體特性，難以達到服務個體的目的，這也是現階段PBPK在臨床應用受限的主要原因。因此，在個體化需求前提下，未來的PBPK要求模型的輸入參數更加能反映個體特征，且導入更加符合實際生理條件的時間參數（即考慮相關的動力學因素），比如：①在蛋白結合過程中，考慮蛋白結合動力學，將時間因素納入其中，以微分方程的形式描述藥物與蛋白結合的動態過程［39-41］；②在藥物的跨膜輸運進程中，將被動擴散和載體介導的跨膜輸運過程加入時間參數，得到一個藥物的跨膜輸運量隨時間變化的動態模型［42-45］。并且，該需求一方面推動了個體化診療試劑的發展，如采用體內探針技術對個體的代謝酶活性進行定量測定［46］，并且美國國家食品藥物管理局（FDA）推薦在體外實驗中選擇合適的、針對不同CYP酶的底物探針用以研究相關酶的代謝［47］；另一方面也對模型的細化和算法提出更高要求［48-49］。

PBPK模型對于理解機制、預測和模擬PK行為以及與其相關的差異、組織藥物濃度的經時變化、種屬之間的外推及DDI的研究都有重要的作用；已被用于化合物的設計，敏感性的分析，假說的生成和檢測，優化給藥劑量，臨床試驗的設計以及靶向治療等方面。PBPK模型的應用可降低研究成本和減少動物實驗。理想狀態下，PBPK模型可被看成在藥物研發各個階段所產生的知識和數據的儲庫。對這樣一個整合性的工具進行策略性的應用和開發有助于促進人們在藥物研發中進行更理性的決策，同時兼顧效率和節約開支。監管機構也越來越推薦使用PBPK的手段［50］。

然而，PBPK也面臨著巨大的挑戰。目前，PBPK模型輸入的參數多為由體外獲得的群體平均值，因此，模型表現的實際為“群體”特征，無法反映具體“個體”的PK特征。模型參數的個體化是解決上述挑戰的根本途徑，未來PBPK的工作重點亦應著重個體化模型參數的獲取，同時，這也對臨床個體患者的生理/生化數據庫的構建提出了較高要求。此外，整合系統生物學將PBPK和PD結合形成PK-PD模型，進一步擴展了PBPK模型的應用廣度，尤其是在個體化用藥方面，針對個體患者可實現“量身定做”式用藥，在最適時間給予最適劑量，最終致力于改善個體患者的預后。

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Corresponding authors：WANG Shun-qin，E-mail：math.wangsq@163.com，Tel：（0377）63513720；YANG Ling，E-mail：yling@dicp.ac.cn，Tel：（0411）84379317

（本文編輯：喬虹）

Application of physiologically based pharmacokinetic models to drug evaluation：research progress

NIU Xi-ying1，2，WU Jing-jing2，GE Guang-bo2，XU Shao-xian1，WANG Shun-qin1，YANG Ling2
（1.College of Life Science and Technology，Nanyang Normal Institute，Nanyang 473061，China；2.Laboratory of Pharmaceutical Resource Discovery，Dalian Institute of Chemical Physics，Chinese Academy of Sciences，Dalian 116023，China）

Currently，a physiologically based pharmacokinetic（PBPK）model plays a key role in pharmaceutical research，which has been widely used at each stage of drug discovery and development.In the process of drug discovery，the selection of drug candidates is finished using the PBPK model to predict the pharmacokinetic properties of the drugs.In the process of preclinical development，through a combination of in vitro and physiological data amplification coefficient，the PBPK model can be used to predict not only the overall pharmacokinetic behavior of drug candidates in humans and animals and in vitro metabolism experiments，but also drug-drug interactions（DDI）.In the course of clinical development，the PBPK model can help predict the difference between reference populations （age，different disease state，and polymorphism），especially the dosage and sampling time of the children. At present，the input parameters of PBPK model are mostly the mean values of the population，making it difficult to serve individuals.It is hoped that the input parameters of the model can reflect more of the individual characters according to the individual requirement，and that the time parameters of the input accord more with the actual physiological condition.In this article，we briefly introduced the characteristics of common PBPK software，and reviewd the principle and feature of the PBPK model，as well as its application to drug discovery，preclinical development and clinical development，DDI，and individualized medication.

pharmacokinetics；physiologically based pharmacokinetic models；drug discovery；drug interactions；individualized medicine

The project supported by National Natural Science Foundation of China（81403003）

R969.1

A

1000-3002-（2015）06-0993-08

10.3867/j.issn.1000-3002.2015.06.018

國家自然科學基金（81403003）

牛喜英，碩士研究生，主要從事生物信息工程及藥代動力學研究。

王順欽，E-mail：math.wangsq@163.com，Tel：（0377）63513720；楊 凌，E-mail：yling@dicp.ac.cn，Tel：（0411）84379317

（2015-06-03接受日期：2015-09-09）