孕產婦維生素D缺乏與早產的關系

王 玥，趙 琳

(昆明醫科大學第二附屬醫院，云南 昆明650500)

孕產婦維生素D缺乏與早產的關系

王 玥，趙 琳

(昆明醫科大學第二附屬醫院，云南 昆明650500)

維生素D是人體必需的一種營養素，具有廣泛的生物學效應。妊娠會使孕婦體內激素水平和代謝狀況發生改變，所需營養素明顯增加，也是維生素D缺乏的一個高發階段。維生素D缺乏可能是造成早產的危險因素之一。該文就孕產婦維生素D缺乏與早產的關系進行綜述。

維生素D；早產；危險因素；妊娠期高血壓疾病；胎膜早破；妊娠期糖尿病

早產(premature delivery)為妊娠不滿37周的分娩者。早產的原因錯綜復雜，其病因和發病機理尚不完全清楚，一般認為除與產婦年齡、身高、體重有關外，還與既往生育史、感染、產科并發癥及合并癥以及社會、心理、環境等因素有關，而且多為綜合因素的結果。

維生素D(VD)是一組具有生物活性的脂溶性類固醇衍生物，以往對VD的研究主要集中在對鈣、磷代謝的調節方面。近年來隨著醫學研究的深入，VD被證實具有更為廣泛的生物學效應，包括參與炎癥反應，免疫，糖、脂代謝等病理生理過程，抑制多種類型細胞的增殖，誘導細胞凋亡和分化，調節機體免疫系統，可降低一些常見的腫瘤、自身免疫性疾病、傳染性疾病、心臟病等的發生率，VD還與皮膚病、腎臟疾病、女性生殖系統病變等密切相關[1-3]，其已成為當前醫學研究的熱點之一。

1 維生素D的來源、代謝與生理作用

1.1 維生素D的來源

人體內VD來源有3條途徑，食物攝取、皮膚光照生成、母體-胎兒轉運。VD在體內主要有兩種形式：VD3(膽骨化醇)和VD2(麥角骨化醇)。7-脫氫膽固醇在紫外線照射下可轉變為VD3，即內源性VD。VD也可來自動物性食物，如蛋黃、動物肝臟、魚、奶等，即外源性VD，主要系VD2。VD2可以在體內發揮與VD3相似的作用。

1.2 維生素D的代謝

在人體內無論是經皮膚光照合成的VD3還是從消化道吸收而來的乳糜微粒中的VD2，在血液中80%以上與維生素D結合蛋白(DBP)結合，轉運到肝臟后，在肝細胞微粒體25-羥化酶的作用下生成25-羥維生素D[25-(OH)D]入血，經血入腎，在腎臟近端曲管細胞的線粒體1-α羥化酶的作用下生成1,25-(OH)2D。1,25-(OH)2D是VD的活性形式，與胞內VD受體(VDR)結合，進一步與視黃醇受體(RXR)結合形成異源性二聚體，此異源性二聚體與相應的DNA反應元件結合，調節基因的表達而發揮生理效應。

雖然1,25-(OH)2D最具VD生物活性，但血循環中的1,25-(OH)2D半衰期短(4～6h)，同時受甲狀旁腺素(PTH)調節影響，即使在VD缺乏的情況下，如繼發性甲狀旁腺功能代償增高，1,25-(OH)2D會維持正常甚至升高，故有假陰性。因此血清中1,25-(OH)2D不能作為VD營養狀態的測評指標。25-(OH)D是VD在血液循環中的主要代謝產物，反映了從皮膚中產生的內源性VD和食物或補充劑中攝入的VD，其循環半衰期為2～3周[4]。故血清25-(OH)D水平是最可信的VD營養測評指標，也是臨床測定VD狀態的標準[4-5]。

1.3 維生素D的生理作用

VD具有廣泛重要的生理功能，其生物效應由細胞內特異的VDR介導。VDR遍布于心、腦、肝臟、腎臟、骨、泌尿生殖器、甲狀旁腺以及各種免疫細胞中[6-7]。VD與VDR結合，在體內可發揮多方面活性，可維持正常角化細胞的結構和體內礦物質平衡，除經典的調節腎、腸管鈣-磷代謝外，還在促進胚胎肌肉發育和成熟、免疫系統調節、抑制細胞壞死、腫瘤侵潤和轉移、調節細胞增殖和分化等方面起重要作用[8]。

2 孕產婦維生素D缺乏情況

2.1 維生素D缺乏的診斷標準

多數專家認為：血清25-(OH)D水平低于25nmol/L為VD嚴重缺乏(兒童可出現佝僂病)，≤50nmol/L為缺乏，51～74nmol/L為不足，≥75nmol/L為正常，高于250nmol/L一直被作為VD中毒的可能指標，但尚無確切證據，僅在374nmol/L(150ng/mL)以上，可觀察到高鈣血癥[9-10]，但這一診斷標準是否適合孕產婦，目前尚不清楚。

2.2 維生素D缺乏現狀

有學者對1980年至2011年之間發表的有關VD缺乏或不足的英文文章用pubmed進行檢索，總結不同人群、種族以及地區報道的VD缺乏的比率為4.1%～55.05%，VD不足為26.0%～78.5%[11]。最近比利時做了一個全國范圍內的調查，從55個產科門診收集了1 311例孕婦，其中有74.1%的孕婦VD不足[12]。印度調查了139名懷孕4～6個月的婦女，其中74%的孕婦患VD缺乏[13]。國內王曉燕等(2012年)在《中國婦幼健康研究》雜志的報道顯示，新生兒臍血25-(OH)D水平為(36.76±16.92)nmol/L，孕婦血清25-(OH)D水平為(38.54±17.18)nmol/L，兩者呈顯著正相關(r=0.794，P<0.001)，如以血清25-(OH)D<50nmol/L判斷為維生素D缺乏時，分別有88.46%的孕婦及91.20%的新生兒為維生素D缺乏者。劉科瑩等(2014年)在《中國婦幼健康研究》雜志的報道顯示，妊娠期孕婦25-(OH)D水平基礎值干預組和對照組分別為20.68±5.25nmol/L和21.10±4.38nmol/L，妊娠期干預后為32.05±8.83nmol/L，孕母干預后其新生兒為28.08±8.13nmol/L，遠較對照組新生兒(19.50±4.70nmol/L)為高，t=4.99，P<0.05。宋淑君等(2011年)通過對當地63名健康單胎妊娠婦女研究發現，其25-(OH)D的平均水平(28.40nmol/L)遠低于美國北部地區匹茲堡白人孕婦的平均水平(80.4nmol/L)，盡管由于研究方法的不同，使不同的研究難于直接進行比較，但從結果可以看出，中國孕婦患VD缺乏的危險性非常高，似乎遠高于其他國家和地區。

2.3 維生素D缺乏的原因分析

VD水平與緯度、季節、年齡、性別、種族、膚色、服裝、文化習俗、膳食營養和生活條件等因素有關。妊娠是婦女生命中的一個特殊階段，激素水平和代謝狀況都發生了改變，所需營養素明顯增加，也是VD缺乏的一個高發階段。為了滿足胎兒骨骼生長和額外鈣的需求，孕期VD的需求量將增加4～5倍。隨著社會的城市化、現代化水平不斷提高，由此帶來的大氣污染、戶外活動的減少，防曬物品的使用等均可導致日照量的不足，使人群中特別是孕婦VD缺乏的比例可能增加。此外，妊娠反應或挑食均可導致孕婦的營養以及VD的攝入不足。總之，造成現代社會孕產婦VD缺乏不斷增加的原因是多方面的，而非單一因素所致。

3 維生素D缺乏造成早產的可能原因分析

3.1 妊娠期高血壓疾病因素

妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP)是妊娠期特有的疾病，1997年在我國的報道顯示發病率為9.4%～10.4%(劉映群等)，Christine于2005年的調查顯示，國外發病率為9.8%，Abedi等[14]在伊朗某家醫院的研究表明，子癇前期孕產婦的血清VD缺乏相當嚴重，其OR值達到24.04。我國蔣旭峰等(2005年)的研究也得出HDCP患者血清VD水平(輕度組49.9±8.3nmol/L，中度組46.6±8.6nmol/L，重度組38.0±10.4nmol/L)明顯低于正常妊娠(54.6±13.9nmol/L)的結論(P<0.01)。可能的機制為：①低水平的VD通過影響腎素血管緊張素系統活性使血壓升高，1,25-(OH)2D能抑制腎素的表達，是腎素表達的負性調節因子；②低水平的VD通過影響鈣離子的吸收，導致低鈣血癥，降低的血清鈣濃度可使腎素分泌增加，前列環素合成減少，促使血管收縮，引起血壓升高[15]。妊娠期高血壓可導致凝血機制異常、胎盤早剝、死胎、胎兒生長受限、胎兒窘迫、大量腹水等，終止妊娠是HDCP已知的唯一的治愈方法，所以HDCP為被迫性早產的主要危險因素。故低水平的VD可能與子癇前期的發生、發展有關。

3.2 胎膜早破因素

胎膜早破(premature rupture of fetal membranes，PROM)是指在臨產前胎膜破裂，樂杰主編《婦產科學》(第7版，2008年)中：國內發生率占分娩總數的2.7%～17%，國外為5%～15%，Mercer等2003年研究顯示，約30%～40%的PROM可并發早產，臨床上有近1/3的早產被證實由此引起，而且近年來其發病率呈逐年升高趨勢。生殖道感染、吸煙、微量元素與維生素缺乏等是PROM的危險因素，其中生殖道病原微生物上行性感染是引起PROM的主要原因，且與PROM互為因果。

細菌性陰道炎(bacterial vaginosis，BV)是生育期婦女最為常見的陰道感染性疾病，其占外陰、陰道感染的40%～50%。正常陰道內pH值為3.5～4.5，陰道菌群對維持陰道內環境穩定起重要作用，在陰道菌群中乳酸桿菌占絕對優勢，能使陰道內形成弱酸環境。有研究顯示血清25-(OH)D3<37.5nmol/L時細菌性陰道炎的發生風險會增加(校正OR=4.4，P=0.02)[16]。Hensel等[17]也發現25-(OH)D3缺乏與妊娠期婦女細菌性陰道炎的發生相關(校正OR=2.87，95%CI：1.13～7.28)。同樣，患有細菌性陰道炎的妊娠期女性與正常婦女相比，其25-(OH)D3水平更低(幾何均數差=-10.6，P<0.001)[18]。2012年展小飛等在其研究中發現，泌尿生殖道沙眼衣原體非持續性感染組患者血清VD的含量(40.92nmol/L)明顯高于持續性感染組患者(23.55nmol/L)(P<0.05)，說明泌尿生殖道沙眼衣原體持續感染可能與人體血清內VD含量降低有關。

3.3 妊娠期糖尿病因素

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指妊娠期間首次發生的或首次發現的不同程度的糖耐量異常。GMD可導致羊水過多、早產、剖宮產、巨大兒、宮內窘迫、窒息、高膽紅素血癥、低血糖、死胎等。GDM發病機制目前尚不清楚，主要與胰島素抵抗和胰島素分泌障礙有關。目前研究認為25-(OH)D3可促進胰島素分泌，改善胰島素抵抗，VD缺乏與1型、2型糖尿病和GDM均密切相關[19-22]。VD缺乏導致糖尿病可能的機制[23-24]：①胰島細胞不僅含有VDR，也含25-(OH)D羥化酶，可將25-(OH)D直接轉化為1,25-(OH)2D；②VD與胰島素生成有直接關系，VDR可直接激活胰島素基因表達。動物實驗發現VD3可以恢復病變的胰島分泌胰島素；③增強肌肉及脂肪組織對胰島素的反應性；④鈣對胰島素分泌間接起重要作用。索艷君等在2003年的研究中報道，GDM孕婦羊水過多的發生率較非GDM孕婦多10倍，發生率為3%～36%，這可能是因為GDM導致胎兒高血糖，高滲性利尿使胎兒排尿增多，胎尿是羊水的主要來源，從而出現羊水過多，而羊水過多是引起早產的原因之一。

綜上所述，VD缺乏在人群中普遍存在，尤其妊娠期婦女激素水平和代謝狀況都發生改變，更容易導致VD缺乏。VD缺乏引起的多種病理狀態可能與早產有關。

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[專業責任編輯：王 懿]

剖宮產嬰兒存在哮喘、糖尿病和肥胖風險

《英國醫學雜志》(BMJ)發表的一項研究顯示，通過剖宮產出生的嬰兒，患上哮喘、糖尿病和肥胖癥等慢性疾病的風險可能比自然分娩的更高。美國紐約大學的布呂斯坦教授和中國北京大學生育健康研究所副所長劉建蒙教授分析早前的多份相關研究報告，結果發現，其中20份報告顯示剖宮產兒童與一型糖尿病有關聯；另外23份報告顯示剖宮與哮喘有關聯；還有9份報告顯示剖宮產同肥胖癥有關聯。研究也發現，美國有大約1/3的嬰兒以剖宮產方式分娩，而每1000個通過剖宮分娩的嬰兒當中，有2.13個患上兒童一型糖尿病。相比之下，每1千個以自然分娩方式出生的嬰兒當中，只有1.79個患上兒童一型糖尿病。盡管研究報告多數都無法得到證明剖宮產會導致嬰兒日后患上這些疾病，但研究者認為，這些疾病同剖宮產會有一定的關聯。因此，孕婦應該跟醫生討論這些風險，以衡量是否要剖宮分娩。

Relationship between maternal vitamin D deficiency and premature delivery

WANG Yue, ZHAO Lin

(TheSecondAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,YunnanKunming650500,China)

Vitamin D (VD), one of essential nutrients, has extensive biological effect. Pregnancy will cause changes in hormone levels and metabolism, and significant increasing of required nutrition. It is also a phase with high incidence of VD deficiency. VD deficiency may be one of the risk factors of premature delivery. This paper reviewed the relationship between maternal VD deficiency and premature delivery.

vitamin D (VD); premature delivery; risk factors; hypertensive disorder complicating pregnancy (HDCP); premature rupture of fetal membranes (PROM); gestational diabetes mellitus (GDM)

2014-12-10

昆明醫科大學研究生創新基金資助項目(2014N12)

王 玥(1989-)，女，在讀兒科學碩士研究生，主要從事新生兒疾病的研究。

趙 琳，教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.03.086

R723.2

A

1673-5293(2015)03-0638-03