孕產(chǎn)婦維生素D缺乏與早產(chǎn)的關(guān)系

王 玥，趙 琳

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，云南 昆明650500)

孕產(chǎn)婦維生素D缺乏與早產(chǎn)的關(guān)系

王 玥，趙 琳

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，云南 昆明650500)

維生素D是人體必需的一種營(yíng)養(yǎng)素，具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)。妊娠會(huì)使孕婦體內(nèi)激素水平和代謝狀況發(fā)生改變，所需營(yíng)養(yǎng)素明顯增加，也是維生素D缺乏的一個(gè)高發(fā)階段。維生素D缺乏可能是造成早產(chǎn)的危險(xiǎn)因素之一。該文就孕產(chǎn)婦維生素D缺乏與早產(chǎn)的關(guān)系進(jìn)行綜述。

維生素D；早產(chǎn)；危險(xiǎn)因素；妊娠期高血壓疾病；胎膜早破；妊娠期糖尿病

早產(chǎn)(premature delivery)為妊娠不滿37周的分娩者。早產(chǎn)的原因錯(cuò)綜復(fù)雜，其病因和發(fā)病機(jī)理尚不完全清楚，一般認(rèn)為除與產(chǎn)婦年齡、身高、體重有關(guān)外，還與既往生育史、感染、產(chǎn)科并發(fā)癥及合并癥以及社會(huì)、心理、環(huán)境等因素有關(guān)，而且多為綜合因素的結(jié)果。

維生素D(VD)是一組具有生物活性的脂溶性類固醇衍生物，以往對(duì)VD的研究主要集中在對(duì)鈣、磷代謝的調(diào)節(jié)方面。近年來隨著醫(yī)學(xué)研究的深入，VD被證實(shí)具有更為廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，包括參與炎癥反應(yīng)，免疫，糖、脂代謝等病理生理過程，抑制多種類型細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和分化，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)，可降低一些常見的腫瘤、自身免疫性疾病、傳染性疾病、心臟病等的發(fā)生率，VD還與皮膚病、腎臟疾病、女性生殖系統(tǒng)病變等密切相關(guān)[1-3]，其已成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。

1 維生素D的來源、代謝與生理作用

1.1 維生素D的來源

人體內(nèi)VD來源有3條途徑，食物攝取、皮膚光照生成、母體-胎兒轉(zhuǎn)運(yùn)。VD在體內(nèi)主要有兩種形式：VD3(膽骨化醇)和VD2(麥角骨化醇)。7-脫氫膽固醇在紫外線照射下可轉(zhuǎn)變?yōu)閂D3，即內(nèi)源性VD。VD也可來自動(dòng)物性食物，如蛋黃、動(dòng)物肝臟、魚、奶等，即外源性VD，主要系VD2。VD2可以在體內(nèi)發(fā)揮與VD3相似的作用。

1.2 維生素D的代謝

在人體內(nèi)無論是經(jīng)皮膚光照合成的VD3還是從消化道吸收而來的乳糜微粒中的VD2，在血液中80%以上與維生素D結(jié)合蛋白(DBP)結(jié)合，轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟后，在肝細(xì)胞微粒體25-羥化酶的作用下生成25-羥維生素D[25-(OH)D]入血，經(jīng)血入腎，在腎臟近端曲管細(xì)胞的線粒體1-α羥化酶的作用下生成1,25-(OH)2D。1,25-(OH)2D是VD的活性形式，與胞內(nèi)VD受體(VDR)結(jié)合，進(jìn)一步與視黃醇受體(RXR)結(jié)合形成異源性二聚體，此異源性二聚體與相應(yīng)的DNA反應(yīng)元件結(jié)合，調(diào)節(jié)基因的表達(dá)而發(fā)揮生理效應(yīng)。

雖然1,25-(OH)2D最具VD生物活性，但血循環(huán)中的1,25-(OH)2D半衰期短(4～6h)，同時(shí)受甲狀旁腺素(PTH)調(diào)節(jié)影響，即使在VD缺乏的情況下，如繼發(fā)性甲狀旁腺功能代償增高，1,25-(OH)2D會(huì)維持正常甚至升高，故有假陰性。因此血清中1,25-(OH)2D不能作為VD營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的測(cè)評(píng)指標(biāo)。25-(OH)D是VD在血液循環(huán)中的主要代謝產(chǎn)物，反映了從皮膚中產(chǎn)生的內(nèi)源性VD和食物或補(bǔ)充劑中攝入的VD，其循環(huán)半衰期為2～3周[4]。故血清25-(OH)D水平是最可信的VD營(yíng)養(yǎng)測(cè)評(píng)指標(biāo)，也是臨床測(cè)定VD狀態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)[4-5]。

1.3 維生素D的生理作用

VD具有廣泛重要的生理功能，其生物效應(yīng)由細(xì)胞內(nèi)特異的VDR介導(dǎo)。VDR遍布于心、腦、肝臟、腎臟、骨、泌尿生殖器、甲狀旁腺以及各種免疫細(xì)胞中[6-7]。VD與VDR結(jié)合，在體內(nèi)可發(fā)揮多方面活性，可維持正常角化細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和體內(nèi)礦物質(zhì)平衡，除經(jīng)典的調(diào)節(jié)腎、腸管鈣-磷代謝外，還在促進(jìn)胚胎肌肉發(fā)育和成熟、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)、抑制細(xì)胞壞死、腫瘤侵潤(rùn)和轉(zhuǎn)移、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化等方面起重要作用[8]。

2 孕產(chǎn)婦維生素D缺乏情況

2.1 維生素D缺乏的診斷標(biāo)準(zhǔn)

多數(shù)專家認(rèn)為：血清25-(OH)D水平低于25nmol/L為VD嚴(yán)重缺乏(兒童可出現(xiàn)佝僂病)，≤50nmol/L為缺乏，51～74nmol/L為不足，≥75nmol/L為正常，高于250nmol/L一直被作為VD中毒的可能指標(biāo)，但尚無確切證據(jù)，僅在374nmol/L(150ng/mL)以上，可觀察到高鈣血癥[9-10]，但這一診斷標(biāo)準(zhǔn)是否適合孕產(chǎn)婦，目前尚不清楚。

2.2 維生素D缺乏現(xiàn)狀

有學(xué)者對(duì)1980年至2011年之間發(fā)表的有關(guān)VD缺乏或不足的英文文章用pubmed進(jìn)行檢索，總結(jié)不同人群、種族以及地區(qū)報(bào)道的VD缺乏的比率為4.1%～55.05%，VD不足為26.0%～78.5%[11]。最近比利時(shí)做了一個(gè)全國(guó)范圍內(nèi)的調(diào)查，從55個(gè)產(chǎn)科門診收集了1 311例孕婦，其中有74.1%的孕婦VD不足[12]。印度調(diào)查了139名懷孕4～6個(gè)月的婦女，其中74%的孕婦患VD缺乏[13]。國(guó)內(nèi)王曉燕等(2012年)在《中國(guó)婦幼健康研究》雜志的報(bào)道顯示，新生兒臍血25-(OH)D水平為(36.76±16.92)nmol/L，孕婦血清25-(OH)D水平為(38.54±17.18)nmol/L，兩者呈顯著正相關(guān)(r=0.794，P<0.001)，如以血清25-(OH)D<50nmol/L判斷為維生素D缺乏時(shí)，分別有88.46%的孕婦及91.20%的新生兒為維生素D缺乏者。劉科瑩等(2014年)在《中國(guó)婦幼健康研究》雜志的報(bào)道顯示，妊娠期孕婦25-(OH)D水平基礎(chǔ)值干預(yù)組和對(duì)照組分別為20.68±5.25nmol/L和21.10±4.38nmol/L，妊娠期干預(yù)后為32.05±8.83nmol/L，孕母干預(yù)后其新生兒為28.08±8.13nmol/L，遠(yuǎn)較對(duì)照組新生兒(19.50±4.70nmol/L)為高，t=4.99，P<0.05。宋淑君等(2011年)通過對(duì)當(dāng)?shù)?3名健康單胎妊娠婦女研究發(fā)現(xiàn)，其25-(OH)D的平均水平(28.40nmol/L)遠(yuǎn)低于美國(guó)北部地區(qū)匹茲堡白人孕婦的平均水平(80.4nmol/L)，盡管由于研究方法的不同，使不同的研究難于直接進(jìn)行比較，但從結(jié)果可以看出，中國(guó)孕婦患VD缺乏的危險(xiǎn)性非常高，似乎遠(yuǎn)高于其他國(guó)家和地區(qū)。

2.3 維生素D缺乏的原因分析

VD水平與緯度、季節(jié)、年齡、性別、種族、膚色、服裝、文化習(xí)俗、膳食營(yíng)養(yǎng)和生活條件等因素有關(guān)。妊娠是婦女生命中的一個(gè)特殊階段，激素水平和代謝狀況都發(fā)生了改變，所需營(yíng)養(yǎng)素明顯增加，也是VD缺乏的一個(gè)高發(fā)階段。為了滿足胎兒骨骼生長(zhǎng)和額外鈣的需求，孕期VD的需求量將增加4～5倍。隨著社會(huì)的城市化、現(xiàn)代化水平不斷提高，由此帶來的大氣污染、戶外活動(dòng)的減少，防曬物品的使用等均可導(dǎo)致日照量的不足，使人群中特別是孕婦VD缺乏的比例可能增加。此外，妊娠反應(yīng)或挑食均可導(dǎo)致孕婦的營(yíng)養(yǎng)以及VD的攝入不足。總之，造成現(xiàn)代社會(huì)孕產(chǎn)婦VD缺乏不斷增加的原因是多方面的，而非單一因素所致。

3 維生素D缺乏造成早產(chǎn)的可能原因分析

3.1 妊娠期高血壓疾病因素

妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP)是妊娠期特有的疾病，1997年在我國(guó)的報(bào)道顯示發(fā)病率為9.4%～10.4%(劉映群等)，Christine于2005年的調(diào)查顯示，國(guó)外發(fā)病率為9.8%，Abedi等[14]在伊朗某家醫(yī)院的研究表明，子癇前期孕產(chǎn)婦的血清VD缺乏相當(dāng)嚴(yán)重，其OR值達(dá)到24.04。我國(guó)蔣旭峰等(2005年)的研究也得出HDCP患者血清VD水平(輕度組49.9±8.3nmol/L，中度組46.6±8.6nmol/L，重度組38.0±10.4nmol/L)明顯低于正常妊娠(54.6±13.9nmol/L)的結(jié)論(P<0.01)。可能的機(jī)制為：①低水平的VD通過影響腎素血管緊張素系統(tǒng)活性使血壓升高，1,25-(OH)2D能抑制腎素的表達(dá)，是腎素表達(dá)的負(fù)性調(diào)節(jié)因子；②低水平的VD通過影響鈣離子的吸收，導(dǎo)致低鈣血癥，降低的血清鈣濃度可使腎素分泌增加，前列環(huán)素合成減少，促使血管收縮，引起血壓升高[15]。妊娠期高血壓可導(dǎo)致凝血機(jī)制異常、胎盤早剝、死胎、胎兒生長(zhǎng)受限、胎兒窘迫、大量腹水等，終止妊娠是HDCP已知的唯一的治愈方法，所以HDCP為被迫性早產(chǎn)的主要危險(xiǎn)因素。故低水平的VD可能與子癇前期的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。

3.2 胎膜早破因素

胎膜早破(premature rupture of fetal membranes，PROM)是指在臨產(chǎn)前胎膜破裂，樂杰主編《婦產(chǎn)科學(xué)》(第7版，2008年)中：國(guó)內(nèi)發(fā)生率占分娩總數(shù)的2.7%～17%，國(guó)外為5%～15%，Mercer等2003年研究顯示，約30%～40%的PROM可并發(fā)早產(chǎn)，臨床上有近1/3的早產(chǎn)被證實(shí)由此引起，而且近年來其發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)。生殖道感染、吸煙、微量元素與維生素缺乏等是PROM的危險(xiǎn)因素，其中生殖道病原微生物上行性感染是引起PROM的主要原因，且與PROM互為因果。

細(xì)菌性陰道炎(bacterial vaginosis，BV)是生育期婦女最為常見的陰道感染性疾病，其占外陰、陰道感染的40%～50%。正常陰道內(nèi)pH值為3.5～4.5，陰道菌群對(duì)維持陰道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定起重要作用，在陰道菌群中乳酸桿菌占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，能使陰道內(nèi)形成弱酸環(huán)境。有研究顯示血清25-(OH)D3<37.5nmol/L時(shí)細(xì)菌性陰道炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加(校正OR=4.4，P=0.02)[16]。Hensel等[17]也發(fā)現(xiàn)25-(OH)D3缺乏與妊娠期婦女細(xì)菌性陰道炎的發(fā)生相關(guān)(校正OR=2.87，95%CI：1.13～7.28)。同樣，患有細(xì)菌性陰道炎的妊娠期女性與正常婦女相比，其25-(OH)D3水平更低(幾何均數(shù)差=-10.6，P<0.001)[18]。2012年展小飛等在其研究中發(fā)現(xiàn)，泌尿生殖道沙眼衣原體非持續(xù)性感染組患者血清VD的含量(40.92nmol/L)明顯高于持續(xù)性感染組患者(23.55nmol/L)(P<0.05)，說明泌尿生殖道沙眼衣原體持續(xù)感染可能與人體血清內(nèi)VD含量降低有關(guān)。

3.3 妊娠期糖尿病因素

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指妊娠期間首次發(fā)生的或首次發(fā)現(xiàn)的不同程度的糖耐量異常。GMD可導(dǎo)致羊水過多、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、巨大兒、宮內(nèi)窘迫、窒息、高膽紅素血癥、低血糖、死胎等。GDM發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，主要與胰島素抵抗和胰島素分泌障礙有關(guān)。目前研究認(rèn)為25-(OH)D3可促進(jìn)胰島素分泌，改善胰島素抵抗，VD缺乏與1型、2型糖尿病和GDM均密切相關(guān)[19-22]。VD缺乏導(dǎo)致糖尿病可能的機(jī)制[23-24]：①胰島細(xì)胞不僅含有VDR，也含25-(OH)D羥化酶，可將25-(OH)D直接轉(zhuǎn)化為1,25-(OH)2D；②VD與胰島素生成有直接關(guān)系，VDR可直接激活胰島素基因表達(dá)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)VD3可以恢復(fù)病變的胰島分泌胰島素；③增強(qiáng)肌肉及脂肪組織對(duì)胰島素的反應(yīng)性；④鈣對(duì)胰島素分泌間接起重要作用。索艷君等在2003年的研究中報(bào)道，GDM孕婦羊水過多的發(fā)生率較非GDM孕婦多10倍，發(fā)生率為3%～36%，這可能是因?yàn)镚DM導(dǎo)致胎兒高血糖，高滲性利尿使胎兒排尿增多，胎尿是羊水的主要來源，從而出現(xiàn)羊水過多，而羊水過多是引起早產(chǎn)的原因之一。

綜上所述，VD缺乏在人群中普遍存在，尤其妊娠期婦女激素水平和代謝狀況都發(fā)生改變，更容易導(dǎo)致VD缺乏。VD缺乏引起的多種病理狀態(tài)可能與早產(chǎn)有關(guān)。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：王 懿]

剖宮產(chǎn)嬰兒存在哮喘、糖尿病和肥胖風(fēng)險(xiǎn)

《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》(BMJ)發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，通過剖宮產(chǎn)出生的嬰兒，患上哮喘、糖尿病和肥胖癥等慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)可能比自然分娩的更高。美國(guó)紐約大學(xué)的布呂斯坦教授和中國(guó)北京大學(xué)生育健康研究所副所長(zhǎng)劉建蒙教授分析早前的多份相關(guān)研究報(bào)告，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其中20份報(bào)告顯示剖宮產(chǎn)兒童與一型糖尿病有關(guān)聯(lián)；另外23份報(bào)告顯示剖宮與哮喘有關(guān)聯(lián)；還有9份報(bào)告顯示剖宮產(chǎn)同肥胖癥有關(guān)聯(lián)。研究也發(fā)現(xiàn)，美國(guó)有大約1/3的嬰兒以剖宮產(chǎn)方式分娩，而每1000個(gè)通過剖宮分娩的嬰兒當(dāng)中，有2.13個(gè)患上兒童一型糖尿病。相比之下，每1千個(gè)以自然分娩方式出生的嬰兒當(dāng)中，只有1.79個(gè)患上兒童一型糖尿病。盡管研究報(bào)告多數(shù)都無法得到證明剖宮產(chǎn)會(huì)導(dǎo)致嬰兒日后患上這些疾病，但研究者認(rèn)為，這些疾病同剖宮產(chǎn)會(huì)有一定的關(guān)聯(lián)。因此，孕婦應(yīng)該跟醫(yī)生討論這些風(fēng)險(xiǎn)，以衡量是否要剖宮分娩。

Relationship between maternal vitamin D deficiency and premature delivery

WANG Yue, ZHAO Lin

(TheSecondAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,YunnanKunming650500,China)

Vitamin D (VD), one of essential nutrients, has extensive biological effect. Pregnancy will cause changes in hormone levels and metabolism, and significant increasing of required nutrition. It is also a phase with high incidence of VD deficiency. VD deficiency may be one of the risk factors of premature delivery. This paper reviewed the relationship between maternal VD deficiency and premature delivery.

vitamin D (VD); premature delivery; risk factors; hypertensive disorder complicating pregnancy (HDCP); premature rupture of fetal membranes (PROM); gestational diabetes mellitus (GDM)

2014-12-10

昆明醫(yī)科大學(xué)研究生創(chuàng)新基金資助項(xiàng)目(2014N12)

王 玥(1989-)，女，在讀兒科學(xué)碩士研究生，主要從事新生兒疾病的研究。

趙 琳，教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.03.086

R723.2

A

1673-5293(2015)03-0638-03