心臟移植患者血肌鈣蛋白水平的臨床價值

2015-01-24 18:23:43史立英綜述黃潔審校

中國循環雜志 2015年7期

史立英綜述，黃潔審校

1 肌鈣蛋白（Tn）特性

人體Tn存在于橫紋肌的細肌絲中，是由C、T、I三個亞基組成的復合物，通過調節Tn與肌球蛋白之間的相互作用，參與控制橫紋肌的收縮及舒張運動。其中Tn C在心肌細胞及骨骼肌細胞中均有存在， TnT及TnI則僅存在于心肌細胞中，因此二者有著較高的特異性。大部分Tn以與心肌結構蛋白結合的狀態存在于心肌細胞中，約7%的TnT和3%～5%的TnI則游離于心肌細胞胞漿中[1]。由于正常情況下人體心肌細胞亦存在微小損傷，血漿中可檢測出微量Tn，通常濃度在0.1～0.2 μg/L以下；當心肌細胞損傷時，早期游離狀態的Tn快速釋放，隨后心肌結構蛋白降解，通常情況下在心肌細胞損傷出現2～4 h，即能檢測出血漿Tn升高，TnI升高可持續至損傷后4～7 d，TnT可持續至10～14 d[2]。目前有關Tn清除機制尚不完全明了，網狀內皮系統可能參與其中。Tn水平與心肌缺血、心肌損傷密切相關，同樣，心肌細胞受牽拉[發生慢性心力衰竭（CHF）等狀態]以及腎功能不全、全身炎癥反應及腦血管病變等亦可導致體內Tn水平的變化[3]。

2 移植術后Tn水平

研究發現，心臟移植術后早期患者血Tn普遍升高。一項有關移植術后3個月內血清心肌TnT（ScTnT）濃度變化的前瞻性研究顯示[4]，原位心臟移植手術患者（n=19）術后當天ScTnT開始上升，平均在移植術后7.1d濃度上升至最高值3.6 μg/L，多數患者在移植術后至少43 d時ScTnT仍在0.5 μg/L以上。此外，持續的TnT釋放與心臟移植供體總缺血時間、術前受體肝腎功能、術前受體原發心臟病類型、主要組織相容性復合物配型等因素無關。而與術后1年內未發生排斥反應的患者相比，發生一兩次甚至兩次以上排斥反應的移植術患者TnT釋放水平無顯著差異。Labarrere等[5]對110例移植術后存活時間1年以上的患者進行的有關心肌TnI（cTnI）濃度的前瞻性隊列研究發現，移植術后最初1個月內110例患者的cTnI均有升高。其中51%的患者cTnI在術后1年仍高于正常值；49%的患者cTnI在術后1年則恢復至正常范圍，且后者cTnI在術后第1個月內即低于前者（P=0.003）。此研究證實cTnI與患者年齡、血壓、血脂水平、總缺血時間、人白細胞抗原（HLA）配型、巨細胞病毒感染、供體特異性細胞毒抗體以及活檢證實的細胞浸潤等無明顯相關性，而術后心臟微血管病變及心肌細胞中纖維蛋白沉積與cTnI升高明顯相關（P＜0.001）。

3 Tn水平與心臟移植術后患者生存率及心血管事件的關系

曾有研究證實TnI是CHF患者發生進行性心功能障礙及死亡的獨立危險因素[6]，同樣其對于急性肺血栓栓塞（PTE）患者有一定的預后價值[7]。對于心臟移植患者，相關研究證實移植術后Tn水平可以作為心臟移植術后心血管事件的重要預測因子。作為心肌壞死標志物，Tn與移植心臟存活率以及術后移植物衰竭、移植心臟冠狀動脈血管病變（CAV）等有密切聯系。Erbel等[8]對于141例心臟移植患者及40例對照患者進行有關血清高敏肌鈣蛋白T（hs-TnT）水平的研究顯示，移植術后1年內死亡的患者在術后前6 W即有著較高的hs-TnT水平[（156±203） ng/L vs（29±21） ng/L，P=0.0002]。141 例移植患者術后6 W hs-TnT水平為（65±120） ng/L，其中66%患者hs-TnT水平＞14 ng/L，術后6 W hs-TnT水平對移植1年死亡率診斷價值進行的受試者工作特征（ROC）曲線分析顯示，將移植術后6 W血清hs-TnT水平為33.55 ng/L作為界點，對預測術后1年死亡率的敏感性為90.91%，特異性為70.97%；同樣，低于此界值者術后5年生存率亦較高[風險比（HR）0.15，95%可信區間（CI）0.06～0.35]。多因素分析顯示，移植術后6 W血清hs-TnT濃度可作為術后1年患者死亡率的強有力的獨立預測因素（hs-TnT， HR 0.9，95%CI 0.81～1.00， P=0.003）。同樣 Tn能夠有效的預測心臟移植術后移植心臟 CAV以及移植物功能衰竭等心血管事件。Labarrere等[5]對110例移植術后存活時間1年以上的患者進行平均隨訪45.1個月的研究，結果顯示移植術后ScTnI水平持續升高與發生CAV風險升高相關[比值比（OR）4.3，95%CI 1.8～10.1，P＜0.001]，并且發生器官衰竭的風險增加（OR 3.4，95%CI 1.2～9.7， P＜0.02）。同樣，TnI水平較高者更易發展為嚴重的CAV與其進展亦有關系。

有關移植術前供體Tn水平與移植術后發生心血管事件及患者生存率方面的研究結果存在爭議。一方面有些研究認為術前供體Tn水平與移植術后器官功能有明顯相關性。Potapov等[9]對92例腦死亡供體心臟移植患者進行的一項有關供體心臟cTnT及降鈣素（PCT）水平與術后早期移植物功能衰竭的病例對照研究顯示，cTnT與PCT二者均是移植術后早期移植物功能衰竭的獨立預測因素。其中，以cTnT＞0.1 μg/L作為界點，對于預測早期移植物功能衰竭的敏感性與特異性分別為64%和97%;可能的機制為原發的心肌損傷。同樣，Riou等[10]對100例腦死亡供體進行有關術前供體TnT水平與移植術后受體發生移植心臟功能之間關系的研究證實，較高的供體TnT水平與術后移植心臟射血分數的減低呈明顯相關，可能預示著嚴重或不可逆的心肌損傷。另外一項研究同樣支持了上述結論，通過對79例供體TnI水平進行分析，Venkateswaran等[11]發現，供體TnI＞1 ng/ml者，術后中心靜脈壓及肺毛細血管楔壓較高，而心指數及移植心臟射血分數較低，室壁運動較差。另一方面，一些研究則證實，供體Tn水平與移植術后器官功能狀態等無明顯相關性。Lin 等[12]進行的一項大型回顧性研究（n=839）證實術前供體TnT水平與移植術后心臟功能無關。同樣，一項對于139例移植心臟供體TnI進行研究，將患者分為兩組，TnI＞ 1.0 ng/ml（96 例）以及 TnI＜ 1.0 ng/ml（43 例），隨訪發現兩組患者移植術后30 d使用循環輔助裝置率及術后1年器官存活率無明顯差異[13]。Vijay等[14]進行的一小規模隊列研究通過進行7年的隨訪研究同樣證明供體Tn水平與移植術后心功能及患者存活率無明顯相關性。盡管以上研究結果存在矛盾，但普遍證實供Tn水平升高，可能與腦死亡本身有關。

4 Tn水平與移植術后急性排斥反應的關系

急性移植物排斥反應以免疫介導的細胞損傷為特征，是移植術后早期及中遠期死亡的主要死因，移植術后1年及5年分別占總死亡率的9.7%及4.8%，其中多數發生在術后3個月內[15]。目前，心內膜心肌活檢（EMB）是診斷急性排斥反應的金標準，但是此方法為有創性且有一定的并發癥。因此，有很多研究試圖尋找無創指標用來監測急性排斥反應的發生。研究的結果存在爭議，一方面一些未能證實血Tn水平與排斥反應之間存在顯著相關性。Mullen等[16]對29例心臟移植患者術后進行173次心內膜心肌活檢，同期進行血漿TnT/TnI濃度測定，隨訪（129±9）d發現，Tn水平與活檢證實的排斥反應之間無明顯相關性（P＞0.05）。另一方面，一些研究證明血漿Tn水平與排斥反應的發生及程度有關。Dengler等[17]選取了95例心臟移植術后存活時間＞3個月的患者進行研究，并以35名正常人進行對照。對于移植術后患者在取TnT的同時進行活檢。結果證實，術后無急性排斥反應發生組，平均血漿TnT水平等同于對照組。TnT水平不但與急性排斥反應的發生有關，并且隨排斥反應嚴重程度而上升。且根據國際心肺移植協會（ISHLT）標準對急性排斥反應進行分級，發現發生3、4級排斥反應患者的TnT水平[3級A：（54.6±6.5）ng/L；3級 B及4級: （105±53.7）ng/L]與對照組及0、1、2級排斥反應[0級:（22.4±1.7）ng/L； 1 級 :（27.8±1.8）ng/L； 2 級 :（33.2±2.7）ng/L各級之間差異有統計學意義（P＜0.001）]。而1、2級排斥反應患者TnT水平與對照組之間差異無統計學意義。以研究試劑能檢測到的最小值15 ng/L作為界值，ScTnT對于診斷嚴重排斥反應（ISHLT3～4級）的敏感性為80.4%，特異性為61.8%，陰性預測值為96.2%。另一項研究采取高敏試劑檢測72例原位心臟移植術后ScTnT水平[18]，并進行術后常規心內膜心肌活檢，結果證實術后所有患者TnT均為陽性，發生急性排斥反應者ScTnT水平較高。以0.035 ng/ml作為界點，診斷急性排斥反應的敏感性、特異性、陽性預測值和陰性預測值分別為83%、45%、56%、77%，術后2個月，以TnT為1.10 ng/ml為界點，特異性和陽性預測值提高至100%，敏感性為58%，陰性預測值為66%。但利用TnT診斷急性排斥反應，早期仍需要臨床表現或EMB結果支持。因此ISHLT發布的有關移植受體方面的指南尚不推薦將血Tn作為急性排斥反應的監測手段[19]。

5 結論

綜上所述，在心臟移植后，Tn水平升高較普遍。Tn是心臟移植術后心血管事件的重要預測因子，研究發現其與排斥反應的的發生及級別有關系，并且可能預測移植患者生存率及發生器官衰竭及移植心臟CAV等。總之，Tn可作為心內膜心肌活檢重要的補充檢查，并且對預測心臟移植預后具有重要意義，然而尚需要更多的研究支持。

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