心房顫動生物學標記物的研究進展

祁玉璟綜述，郭雪婭審校

心房顫動生物學標記物的研究進展

祁玉璟綜述，郭雪婭審校

心房顫動（房顫）是一種可發生在多種病理生理過程中的心律失常，在形態學和心電生理方面的改變相互促進其發生，且隨著年齡的增加，神經體液的激活等引起 “心房重構”，使得房顫更易于發生及維持。既往的研究顯示許多生物學因子在心血管事件的發生甚至死亡等方面有一定的預測作用。結合最新的研究進展，現將與房顫有關的生物學標記物從炎癥因子、氧化應激、腎素—血管緊張素—醛固酮系統、血管內皮功能及附壁血栓形成、神經體液激素、遺傳因素6個方面進行綜述。

心房顫動；生物學標記物

心房顫動（房顫）是一種常見的心律失常。流行病學資料顯示，60歲以上人群中患病率達到6%，80歲以上人群中房顫的患病率則達8%以上[1]。研究發現房顫患者發生卒中的風險是正常人的5倍，發生心力衰竭風險是正常人的3倍[1,2]，且獨立于其他心血管病危險因素，死亡率是其他因素的兩倍[3]。AFFIRM研究表明成功維持竇性心律的房顫患者，可以獲得更長的生存期[4]。

房顫是一種可發生在多種病理生理過程中的心律失常,房性心動過速和房顫本身就縮短了心房的不應期，造成了心房收縮力的減低[5,6]。既往的研究顯示許多生物學因子在心血管事件的發生甚至死亡等方面有一定的預測作用[7]。

結合最新的研究進展，現將與房顫有關的生物學標記物從炎癥因子、氧化應激、腎素—血管緊張素—醛固酮系統（RAAS）、血管內皮功能及附壁血栓、神經體液激素、遺傳因素6個方面分別進行綜述。

1 炎癥因子

早期的臨床觀察中發現經體外循環術后的患者會發生與炎癥反應相關的房顫，手術帶來的炎癥反應過程包括補體系統的激活和促炎細胞因子的釋放[8]。在持續性和永久性的房顫電復律患者中發現，白細胞介素6（IL-6）及C反應蛋白（CRP）水平與房顫持續時間和左心房大小呈正相關性，與左心功能呈負相關[9]。GISSI試驗[10]說明高敏C反應蛋白（hsCRP）與IL-6在電復律后復發房顫組與保持竇性心律組基線水平無顯著性的統計學差異，在隨訪6個月的時間中，IL-6與CRP在房顫組升高，且hsCRP的升高與房顫持續時間相關。這說明hsCRP水平與房顫電復律后竇性心律的維持具有相關性。為了進一步確定hsCRP與房顫之間的關系，Marott等[11]經過CRP基因多態性檢測，升高的hsCRP水平與房顫的風險增加呈顯著相關性。然而,因CRP基因亞型不同使個體自身hsCRP水平升高卻沒有增加房顫的風險。進一步證實了炎癥反應參與心房重構過程，且明確了以hsCRP及IL-6為代表的炎癥因子，在房顫發生、發展及電復律后維持竇性心律的臨床意義。

2 氧化應激

Mihm等[12]最早通過右心耳處取竇性心律及房顫心律心房肌細胞檢測并比較與氧化應激密切相關的肌纖維肌酸激酶（MM-CK）含量，證實房顫過程中的心房機械和電重構有氧化應激作用的參與。血漿銅藍蛋白是一種亞急性期反應蛋白，它通過使用循環中的鐵分子作為自由基介導催化脂質過氧化作用[13]。在隨訪25年的人群隊列研究中發現血漿銅藍蛋白是和房顫發病率正相關的血漿蛋白[14]。同型半胱氨酸是另一種常用的與氧化應激有關的心血管生物學標記物，其血漿水平與腦卒中相關[15]。高同型半胱氨酸也是房顫腦卒中的危險因素[16,17]，在Shimano等[18]進行的臨床對照試驗表明，雖然房顫經射頻消融術后維持竇性心律與復發兩組間基線同型半胱氨酸含量無顯著差異，但高水平的同型半胱氨酸與持續性房顫相關，且是房顫患者心力衰竭和缺血性卒中的危險因素。

3 腎素—血管緊張素—醛固酮系統

高血壓與房顫有密切的聯系，約一半以上的房顫患者合并高血壓[19]。RAAS的激活是兩者的共同基礎。研究發現超聲心動圖檢測到的左心室厚度和（或）左心房內徑增加，房顫風險也增加，這在心電圖與磁共振成像提示的心臟左心室肥厚增加房顫風險也得到證實[20]。Dixen等[21]進行了158例房顫患者為期2.6年的隨訪中，93例患者保持了竇性心律，研究結果說明，在持續性房顫的患者中，醛固酮水平升高。Zhang等[22]對26個隨機對照試驗進行了系統評價，結果表明血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEIs）和血管緊張素受體拮抗劑（ARBs）對于房顫的發生和復律后房顫的復發有明顯的預防作用，預防效果在心力衰竭患者中更加明顯。Li等[23]的研究也得出了相同的結論。因此在房顫患者中進行RAAS檢查，對指導后續治療有著非常重要的意義。

4 血管內皮功能及附壁血栓形成

早期的Famingham研究指出房顫可增加5倍的腦卒中發生率[24]，進一步研究發現，房顫占所有卒中原因中的20%～25%，房顫患者的抗血栓及降低收縮壓等措施顯著降低了房顫相關腦卒中的發病率[25]。Verdejo等[26]進行的一項針對144例體外循環心臟手術患者的研究表明，術后72 h保持竇性心律與發生房顫患者的血漿血管細胞黏附因子-1（VCAM-1）與可溶性血栓調節蛋白的基線水平在術后發展為房顫者顯著升高，且左心耳VCAM-1表達與血漿VCAM-1水平無關，房顫是一種系統性的內皮功能損壞而不僅僅是心房組織的改變?？扇苄匝ㄕ{節蛋白的升高與其他原因的腦卒中相比與心源性血栓性腦卒中有明顯相關性[27]，口服抗凝藥的房顫患者，電復律后可溶性血栓調節蛋白水平無升高。進一步證明了抗凝藥物的應用對于房顫患者的潛在獲益[28]。D-二聚體升高是纖維溶解蛋白酶亢進的一個標志，可以反映急性血栓形成事件。在Krarup等[29]的試驗中發現， D-二聚體與卒中的發展、再發，急性卒中以及房顫無關。但在Marin等[30]對新發急性房顫進行電復律患者的臨床觀察發現在復律后30 d內可持續觀察到內皮功能損害，急性房顫較慢性房顫相比D-二聚體濃度較高（P=0.038）。

5 神經體液激素

房顫與心力衰竭是相互促進的過程。在一項以門診患者為調查對象的流行病學研究顯示，心力衰竭患者中38%合并房顫，且分布與紐約心臟協會（NYHA）心功能分級相關[31]。Shin 等[32]發現在保持正常左心室射血分數的房顫患者氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平升高，在電復律保持竇性心律后水平降低，房顫復發后又會升高。Schnabel等[33]進行的隊列研究發現，腦鈉肽（BNP）和CRP對于房顫的發生有預測作用但其預測作用無疊加效果。這一結論與Smith等[34]同年發表的研究心力衰竭與房顫生物標記物的研究結論相一致。Dixen等[21]研究結果提示在持續房顫的患者中NT-proBNP和氨基末端心房鈉尿肽前體（NT-proANP）水平均升高且NT-proBNP的升高與左心室射血分數的降低有相關性。血中NT-proBNP和心房鈉尿肽前體中肽段（MR-proANP）明顯降低，說明這兩種生物學標記物與房顫復律后是否復發有顯著相關性。且基線資料的NT-proBNP和MR-proANP升高是電復律后首次房顫復發的獨立預測因素，NT-proBNP HR=1.24 （95%可信區間1.11～1.39），（P=0.0001），MR-proANP HR=1.15 （95%可信區間1.01～1.30）， （P=0.04）[35]。在口服抗凝劑的房顫患者中NT-proBNP仍然有全因死亡的預測作用[36]，可用于房顫患者臨床危險分層。

6 遺傳因素

房顫與遺傳因素有著密切的關系。1997年，Brugada發現了房顫第一個基因座10q22-q24，但未能找到致病基因。Chen等[37]對房顫家系的基因研究首次發現了房顫致病基因KCNQ1，開啟了學術界對心臟離子通道在房顫中的研究。房顫與多個基因的多態性有關，且不同離子通道基因之間的交互作用和環境對基因的表達水平影響非常復雜。目前按照房顫致病基因的通道類型可分為：鉀離子通道基因KCNQ1、KCNJ2、KCNH2、KCNA5，鈉離子通道基因SCN1B、SCN2B、SCN3B、SCN5A，鈣離子通道基因KCNN3，縫隙鏈接蛋白基因GJA5、Connexin43，核孔蛋白基因NPPA、NUP155，以及非離子通道基因CYP11B2、eNOSG894T、ZFHX3等。Zhou等[38]利用基因芯片技術，發現較正常心臟相比房顫心臟中一些基因表達下調而另一些基因表達則上調。在目前臨床醫療工作中，應用廣泛的血漿生物學因子仍是重要的檢測手段，相對于基因檢測，其具有較強的可操作性且具有經濟學意義。

對上述生物學因子的研究旨在進一步明確房顫與其他心血管疾病的相關性以及進一步的對房顫進行治療及評估。根據房顫的發生機制推薦的上游治療藥物ACEIs和ARBs，醛固酮受體拮抗劑，他汀類，多不飽和脂肪酸[2]也需要相關的上述生物學標記物的檢測更進一步的明確其有效性和安全性，以期為此種心律失常的治療帶來新的更有效的方法。

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2014-10-30）

（編輯：漆利萍）

甘肅省自然科學基金（1208RJZA218）

730030 甘肅省蘭州市，蘭州大學第二醫院 心內科

祁玉璟 碩士研究生 研究方向為心內科心電生理 Email: qiyj12@lzu.edu.cn 通訊作者：郭雪婭 Email：guoxueya2006@126.com

R541

A

1000-3614（2015）08-0816-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.08.025