栝樓桂枝湯治療缺血性腦卒中研究進展

張　寬　王　頌　游鵬程

福建中醫藥大學附屬第二人民醫院，福建　福州　350003

栝樓桂枝湯治療缺血性腦卒中研究進展

張寬王頌游鵬程

福建中醫藥大學附屬第二人民醫院，福建福州350003

【摘要】缺血性腦卒中是多種機制相互作用的復雜病理生理過程，經方栝樓桂枝湯在治療腦卒中后肢體痙攣方面效果良好，但是對其物質基礎及作用機制的研究卻較少，因此對栝樓桂枝湯全方到單味藥治療缺血性腦卒中的研究進行歸納，為更深層次的研究提供思路。

【關鍵詞】栝樓桂枝湯；缺血性腦卒中；自由基；鈣超載；炎癥

腦卒中后肢體痙攣屬中醫“痙病”范疇[1]，中醫學認為，痙病由筋脈肌肉失卻濡養而不能自主引起的，以項背強直、四肢抽搐、甚至角弓反張為主要表現的疾病。腦卒中分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，約87%的腦卒中是由缺血引起[2]。其損傷機制主要涉及興奮性氨基酸毒性、線粒體能量代謝障礙、細胞內鈣超載等機制[3]。栝樓桂枝湯(GLGZT)源于《金匱要略》，具有滋養津液、解肌祛邪、舒緩筋脈之功效。陳立典[4-5]在臨床中運用栝樓桂枝湯治療腦卒中后痙攣性偏癱，收效良好。其相關制劑——枯萎桂枝解痙顆粒(閩2013S0001)目前也經批準為福建省第二人民醫院院內制劑。大量實驗證明，栝樓桂枝湯全方及單味藥在缺血性腦卒中研究中均有不同程度的療效?，F將近年來國內外對栝樓桂枝湯及其單味藥在修復缺血性腦卒中的研究作綜述如下。

1治療機理的研究

1.1自由基學說當前與腦缺血損傷相關自由基研究最多的是氧自由基(OFR)和一氧化氮(NO)[6-7]。腦缺血再灌注時產生自由基連鎖反應可造成膜損傷、線粒體功能障礙以及組織水腫等一系列損害[7]。

GLGZT可減少腦梗死面積，同時提高腦組織超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽(GSH)活性，降低丙二醛(MDA)含量[8]。DPPH法證明天花粉總皂苷具有體外抗氧化活性[9]。白芍總苷可提高缺血大鼠腦組織SOD活性，降低MDA含量[10]，五沒食子?；咸烟菫槠淇寡趸钚运幮С煞諿11]。桂枝水提取物和醇提取物均具有清除O2—和·OH的能力，蘆丁、原花青素、兒茶素為其清除自由基藥效活性成分[12-13]。甘草總黃酮可降低大腦中動脈閉塞(MCAO)大鼠血清及腦組織中MDA、一氧化氮(NO)含量，提高SOD活性[14]。生姜抗氧化活性成分為姜酚類、姜烯酚和某些相關的酚酮類衍生物[15-16]。大棗中的酚類物質、大棗多糖是其抗氧化物質基礎[17-18]。

1.2興奮性氨基酸學說興奮性氨基酸(EAA)主要包括谷氨酸(Glu)、天冬氨酸(Asp)。腦缺血時，Glu大量釋放，細胞通透性發生改變，Ca2+大量內流導致線粒體Ca2+超載，ATP產量下降，Na+-K+-ATP酶功能障礙，引發神經元損傷[19-20]。

GLGZT可以降低腦缺血再灌注大鼠腦髓液EAA水平，其中Glu和Asp水平與模型組相比，分別下降了36%和47%[8]。生姜水提物能明顯減輕腦水腫，顯著降低腦組織EAA和Ca2+含量[21]。

1.3鈣超載學說近年來的實驗證實鈣超載可能是導致缺血性腦損傷最后的共同通路[22-23]。腦缺血時細胞內Ca2+泵失調導致能量代謝障礙并激活一系列酶促反應，加速細胞損傷進程。

白芍總苷可降低腦組織Ca2+、Na+含量，白芍苷可抑制細胞內Ca2+超載和鈣/鈣調蛋白激酶Ⅱ，改善細胞損傷[24-25]。甘草苷可明顯降低大鼠原代海馬神經元損傷模型細胞內Ca2+濃度，對神經元細胞具有保護和營養作用[26]。生姜醇提物能增加全腦缺血再灌注小鼠腦組織Na+,K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶[27]。

1.4炎性反應學說腦缺血常伴隨著過度炎癥反應，參與的炎性細胞主要包括白細胞、小膠質細胞和星形膠質細胞，炎癥介質[28]有：①細胞因子—包括白細胞介素(IL)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)；②黏附分子；③血小板活化因子(PAF)；④誘導型一氧化氮合酶(iNOS)；⑤環氧合酶-2(COX-2)；⑥核轉錄因子-κB。

白芍總苷高劑量組能顯著降低MCAO大鼠Toll樣受體(TLR4)mRNA的相對表達且抑制之后一系列瀑布式炎癥損傷，減輕腦水腫[29]。甘草總皂苷可抑制脂多糖(LPS)誘導的巨噬細胞生成及釋放NO、TNF-α及IL-1，并抑制前列腺素E2的合成量，甘草苷高、中、低劑量組細胞間黏附分子(ICAM-1)陽性表達細胞數量與模型組相比表達降低，髓過氧化物酶(MPO)活性與模型組相比顯著下降(P<0.01)[30-31]。生姜水提物[32]可降低腦缺血大鼠腦組織TNF-α、ICAM-1、P-selectin含量(與模型組比較，P<0.05)，對炎性細胞因子(IL-1、IL-6、IL-8)及黏附分子(VCAM-1、E-selectin)均有不同程度的降低。

胡海霞[33-34]等的研究顯示：GLGZT加模型組(LPS 激活的小膠質細胞條件培養基)的PC12細胞活力較模型組顯著升高(P<0.05)，且發現GLGZT抗炎作用是通過TLR4/NF-κB信號通路抑制LPS誘導BV-2細胞活化。

1.5其他此外，血腦屏障破壞、酸中毒、細胞凋亡等機制均在缺血性腦血管病中發揮一定作用，栝樓桂枝湯作為多種中藥組成的復雜混合物，可以從多種途徑抗腦缺血，修復腦組織損傷，對腦神經產生營養和保護作用。如Zhang YQ[35]通過體內體外實驗證明GLGZT對MCAO模型大鼠具有神經保護作用：①明顯減少局灶腦梗死面積，降低神經功能缺陷評分；②上調Bcl-2、下調Bax蛋白表達，抑制神經元細胞凋亡；③抑制天門冬氨酸(NMDA)引起的海馬神經元活力下降；④上調NeuN和微管相關蛋白(MAP-2)、下調膠質酸性纖維蛋白(GFAP)蛋白表達，發揮神經保護作用。

2結語

綜上所述，栝樓桂枝湯臨床治療腦卒中后痙攣性偏癱，具有顯著療效，但其物質基礎及相關作用機制均研究不多，以上研究證明栝樓桂枝湯全方及其單味藥在體內外實驗中均有不同程度抗氧化、抗炎、清除自由基、抑制興奮氨基酸水平、降低腦組織Ca2+、Na+、水含量、增強ATP酶活性、抑制細胞凋亡等作用。但其所含有效成分復雜，作用機制也尚未完全清楚，且其具體藥效活性成分也未明確，仍需要進一步研究，希望以上能對研究者提供一定的理論參考，也為將來的研究提供思路。

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Research on Treatment of Ischemic Stroke by Gualou Guizhi Decoction

ZHANG Kuan1，WANG Song1，YOU Pengcheng1

The second people′s hospital affiliated to fujian traditional Chinese medicine university，Fuzhou 350003,China

Abstract:Ischemic stroke is a complex pathophysiological process of interaction between a variety of mechanisms. Gua Lou Gui Zhi decoction (GLGZT) has long been used in China to clinically treat dysfunction after stroke such as post-apoplectic limb spasm, but the precise material basis and mechanisms are largely unknown.so the semen cassia twig decoction all parties to the single drug treatment of ischemic cerebral apoplexy, summarized the research, so for research on treatment of ischemic stroke by Gualou Guizhi decoction summarized in order to providing ideas for deeper research.

Key words:Gualou Guizhi Decoction; Ischemic Stroke; Free Radical; EAA; Calcium Overload; Inflammation

(收稿日期：2015.09.15)

【中圖分類號】D255.2

【文獻標志碼】A

【文章編號】1007-8517(2015)24-0038-02