從激肽途徑探討左旋氨氯地平聯合纈沙坦對血管內皮的保護作用

從激肽途徑探討左旋氨氯地平聯合纈沙坦對血管內皮的保護作用

崔逢文司道遠楊萍

(吉林大學中日聯誼醫院心內科，吉林長春130033)

關鍵詞〔〕激肽途徑；氨氯地平；纈沙坦；血管內皮

中圖分類號〔〕R972+.4〔文獻標識碼〕A〔

通訊作者：楊萍(1959-)，女，博士生導師，教授，主要從事冠心病、心律失常、心力衰竭的診治研究。

第一作者：崔逢文(1988-)，男，碩士，主要從事高血壓診治研究。

降壓藥物的聯合應用較單一用藥在血壓控制以及對靶器官保護作用方面具有明顯優勢。氨氯地平和纈沙坦的復方制具有良好的臨床效果〔1〕。左旋氨氯地平作為氨氯地平主要降壓作用的左旋手性結構，與其他降壓藥物聯合應用獲益的證據仍顯不足。本文從緩激肽(BK)作用途徑，對左旋氨氯地平聯合纈沙坦對血管內皮的保護作用進行闡述。

1血管內皮與激肽系統

內皮功能障礙與高血壓互為因果，以一氧化氮(NO)生物利用度的減少為特點，NO參與了高血壓的形成及心血管重構〔2〕，內源性NO生成減少是高血壓持續進行的原因之一。自發性高血壓大鼠(SHR)主動脈NO/一氧化氮合酶(NOS)體系的下調與高血壓的形成密切相關〔3〕。激肽系統(KKS)其擴張血管、增加腎臟排鈉、減輕外周阻力的作用為人所熟知。添加激肽釋放酶基因或輸注蛋白等方法在無需控制血壓的前提下即可改善心臟、腎臟等靶器官功能〔4〕。BK是KKS中重要的活性激肽，其生理作用主要通過β2受體介導。BK可通過β2受體刺激細胞增殖，促進血管生成；上調內源性血管內皮細胞生長因子(VEGF)，調節血管通透性。BK與內皮細胞表面β2受體結合后，胞質中Ca2+濃度升高，通過NOS產生NO，NO進入血管內皮細胞，激活可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)，增加平滑肌細胞中環磷鳥嘌呤核苷(cGMP)的水平，產生血管舒張作用〔5〕。β2受體的基因變異性與高血壓密切相關。陳改玲等〔6〕證實NOS與BK β2受體對血壓的交互作用。BK生成減少將引起血壓增高，SHR也被證明存在明確的KKS缺陷。

2纈沙坦與KKS

纈沙坦作為Ang受體(AT)阻滯劑(ARB)，主要通過與AT1受體結合，阻斷AngⅡ。實驗〔7〕證明AT1受體拮抗劑增加內皮依賴的血管舒張部分通過BK-NO介導。Jalowy等〔8〕驗證了AT1受體阻滯劑對心血管的保護是通過激活AT2受體、BK的級聯反應實現的。AbdAlla等〔9〕認為，AT1與AT2受體之間通過形成雜二聚體相互結合，使AT1的空間構象產生的改變，直接影響AT1的活性。Xu等〔10〕證實了AT1受體阻斷劑間接通過加強AngⅡ與AT2受體之間的結合，使AT2的表達增強。AT2受體途徑激活后具有一定的AT1受體拮抗劑的治療作用，當AT2受體被抑制時，這種作用會消失〔11〕。

研究顯示〔12~18〕血管緊張轉化酶2(ACE2)具有較好的降壓效果。Zhong等〔19〕證明，ACE2的過表達能增加大鼠NO活性，降低機體氧化應激水平，ACE2基因敲除大鼠機體組織器官氧化損傷程度增加。通過研究發現，AT1受體拮抗劑能夠增加心肌細胞ACE2的活性和表達〔20〕；孫經武等〔21〕證明，纈沙坦能夠上調 SHR心肌、大動脈中 ACE2 的表達。

ARB通過上調AT2和ACE2的表達，激活KKS，增加BK的水平〔22〕。有研究〔23〕指出，氯沙坦在不影響ACE的情況下可以增加動脈血中BK的水平；同時指出其他ARB藥物也有相同的作用；Shino等〔24〕也表達了類似的觀點。趙艷峰等〔25〕發現，BK β2受體部分介導了纈沙坦抑制心肌細胞肥大的效應,該作用與NO、cGMP生成有關。實驗證實〔23〕ARB類藥物也可以直接結合并激活BK β2受體從而激活KKS。ACEI能夠抑制BK的分解，通過與BK β2受體的結合使BK水平升高〔26〕，其常見的副作用有血管性水腫、干咳等。Shino等〔24〕認為ARB引起血管性水腫的原因與應用AECI藥物相同，都是由于激活KKS增加血管通透性所致；然而ARB的副作用較AECI發生率低也是不爭的事實，其中的原因尚不能明確。

3左旋氨氯地平與激肽系統

Berkels等〔27〕研究表明了氨氯地平對NO的影響是通過增加NO的釋放和減少氧化應激導致的NO降解。王睿等〔28〕證實左旋氨氯地平能夠改善SHR內皮舒張功能，并考慮與調節NO的合成釋放相關。Lenasi等〔29〕認為氨氯地平升高血管內皮NO水平可通過磷酸化Ser1177和Thr495，激活BK β2受體。Xu等〔30〕通過實驗發現ACEI升高BK水平的作用能夠被BK β2受體拮抗劑Heo140所消除，而氨氯地平擴張血管的作用也部分可被Heo140所阻斷，從而證實氨氯地平促進血管內皮釋放NO部分是通過KKS介導的。氨氯地平具有左旋及右旋兩種鏡像手性結構，人們對右旋體褒貶不一，一項離體研究發現右旋氨氯地平能夠促進離體犬齒類動物的冠狀動脈釋放NO，推測右旋氨氯地平能夠改善血管內皮功能。張靖〔31〕通過實驗證實，不同對映異構體氨氯地平對家兔血清eNOS無顯著影響。事實上左旋氨氯地平具有起效平緩、體內作用時間長、谷峰比值高等特點，同時不良反應少、安全性更高的特點〔32〕。

Siragy〔33〕證實氨氯地平和腎素-血管緊張素-醛固酮系統阻滯劑的組合對血管內皮的獲益大于任一藥物單獨的效應，并可能與NO活性的改變相關。纈沙坦和左旋氨氯地平在聯合應用時，可以通過對BK β2受體的調節，提高內皮上NO的水平。鑒于兩種藥物都具有較低的副作用，聯合應用值得臨床推廣。

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〔2014-03-12修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)