介入術后無復流現象相關研究

介入術后無復流現象相關研究

陳垚志全南虎麻鵬磊蘇琦1鄭楊

(吉林大學第一醫院心血管診療中心，吉林長春130021)

關鍵詞〔〕經皮冠狀動脈介入治療；急性心肌梗死

中圖分類號〔〕R541〔文獻標識碼〕A〔

通訊作者：鄭楊(1959-)，女，博士，教授，碩士生導師，主要從事冠心病、高血壓臨床及基礎研究。

1吉林大學第四醫院

第一作者：陳垚志(1989-)，男，在讀碩士，主要從事冠心病、高血壓臨床及基礎研究。

經皮冠狀動脈介入治療(PCI)是急性心肌梗死(AMI)首選的治療方案，可以早期開通梗死相關動脈(IRA)，恢復心肌血流灌注，改善患者的預后。對于溶栓及PCI術后的患者，心肌梗死溶栓治療臨床實驗(TIMI)分級與經校正的TIMI分級(CTFC)可對前向血流及組織灌注程度進行有效的評價。無復流現象是PCI術后的常見并發癥〔1〕。無復流可導致術后發生心力衰竭的概率增加，住院率和原位再次發生心肌梗死的概率明顯增加，也是心室惡性重構的獨立預測因子，提示預后不良〔2〕。Harrison等〔3〕對PCI術后發生無復流的患者進行統計后指出，無復流現象最常見于AMI行急診PCI術后，發生率約為30%～50%，而旋磨術、退行性靜脈橋病變等發生率約在2%～9%之間。Galiuto〔4〕通過對無復流現象的影像學表現及心臟功能變化將其分為功能型(可逆型)和結構型(不可逆型)。基于無復流現象可導致不良的預后，因此需對這一現象進行深入的研究，并找到可行有效的處理辦法。

1無復流的發生機制

早在1966年，Krug等〔5〕在貓的冠狀動脈上觀察到了再灌注時血流不穩定的狀況，并認為是心室內壓力變化導致前向血流變慢，到1974年，Kloner等〔6〕在狗的冠狀動脈閉塞灌注模型上才真正的將前向血流減慢的原因歸結于微循環的改變，同時Kloner等〔7〕也發現了在無復流的發生同時，鄰近區域有嚴重的心肌損傷和輕微的內皮細胞受損。在對這一過程的深入研究中，Kloner觀察到無復流發生的超微結構損傷首先見于心肌細胞，繼而發生于微血管結構，而在無復流中受損的心肌細胞同樣不可逆。無復流的發生機制如下。

1.1微循環栓塞微循環栓塞是無復流發生的重要機制之一。在支架、球囊或前向血流等因素作用于冠脈時，血栓或斑塊內物質隨前向血流流向微循環，導致微循環功能障礙。隨著冠脈介入器材，如抽吸導管等得進一步發展，對冠脈血成分的研究逐漸興起，Heusch等〔8〕通過收集冠脈血流中的碎屑進行分析，發現其中包含泡沫樣巨噬細胞，聚集的血小板團，內膜碎屑及血栓碎片等。這些物質除了可以栓塞冠脈遠端外，還可以誘導血小板釋放縮血管物質，加劇無復流的過程。

1.2缺血-再灌注損傷缺血-再灌注損傷是無復流發生的關鍵，是導致微循環功能障礙的重要原因。心肌缺血時可以導致血小板及內皮功能受損。血小板功能受損時可釋放如血栓烷素2(TXA2)等物質，不僅具有較強的縮血管作用，還可以抑制血小板聚集。內皮功能受損時，除可以誘導血小板釋放縮血管物質之外，其形態與結構上的改變也加劇了毛細血管栓塞的過程。

當在灌注損傷發生時，大量的炎性因子，如中性粒細胞、腫瘤壞死因子、白細胞介素等進入微循環，對內皮和組織產生直接的損傷。當內皮受損時，內皮舒張因子NO生成持續減少，引起微血管收縮，最終導致閉塞。炎性因子導致心肌細胞內鈣超載，心肌持續收縮，心肌細胞發生腫脹、破裂等改變，最終發生壞死。通過心肌核素顯像、鉈顯像及呈色反應等可觀測這一現象。同時，再灌注損傷發生的過程中，細胞內與組織間可發生水腫，并伴隨缺血區部分細胞攣縮，壓迫了微循環的供血，加重了無復流的發生。

1.3神經體液因素球囊擴張等導致的血流中斷、支架牽拉等對血管壁的刺激、再通后的灌注壓上升以及冠脈急性閉塞等均可引起心臟交感神經反射，包括腎上腺α受體與腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統等共同作用導致冠脈發生痙攣，在一定程度上加重無復流的發生。

1.4個體因素當老年、心源性休克、合并糖尿病等患者行PCI術時，發生無復流的風險增加〔9〕。而且，無復流的發生及影響在不同程度上受到藥物、相關危險因素等影響。

2無復流的相關危險因素

研究表明，梗死前心肌缺血、IRA的一般狀況、梗死區域心肌功能、入院血糖水平、生命體征變化等因素與無復流的發生有較大關聯。

2.1梗死前心肌缺血梗死前心肌缺血是指在發生AMI前心肌缺血缺氧的狀態，在這種情況下，心肌無壞死，但發生了損傷，這種損傷對心肌的影響是雙向的，即心肌頓抑及缺血預適應。心肌頓抑是在急劇的心肌缺血后缺血區心肌功能紊亂，恢復需較長時間〔10〕，而且恢復的過程受到再灌注時間等因素的影響，某些藥物可促進頓抑心肌功能的恢復，如多巴胺、多巴酚丁胺等。缺血預適應是AMI時限制梗死面積進一步擴大的內在機制〔11〕，缺血預適應可以增強心肌細胞對缺血的耐受，限制AMI時造成的心肌損傷，有利于保存較多有功能的心肌，可以防止微循環的功能不全進一步加重，但是缺血預適應在不同的個體表現不同，且發生機制目前仍未明確，目前的研究傾向于認為興奮腺苷受體與ATP依賴的K通道的開放等相關〔12〕。

2.2IRA狀態當IRA的缺血時間較長時，心肌缺血的范圍較大，無復流現象發生的可能性越大，由于再灌注時間是影響IRA微循環功能的關鍵因素，微循環功能失調可導致心肌再灌注失敗，從而發生無復流。除再灌注時間外，冠脈造影所示IRA的病變情況也在一定程度上預示無復流的發生。當患者血栓負荷較重時患者發生無復流的風險較大，雖然術中可以通過抽吸導管及相關藥物等控制或減少其影響及發生概率，但殘余的血栓仍是導致無復流發生的高危因素〔13〕。通過血管內超聲(IVUS)研究發現，IVUS信號衰減斑塊同樣是PCI術后無復流發生的危險因素，Wu等〔14〕發現，AMI患者中IRA存在超聲信號衰減斑塊的情況并不少見，而超聲信號衰減斑塊的面積越大，發生無復流的可能性越高，通過IVUS可以對該類斑塊進行評估，所得積分≥2分提示無復流發生的可能性較高。造影過程中發現的長病變、分叉病變等同樣是無復流發生的重要危險因素，根據造影可對病變進行評估，即得出SYNTAX評分，Margo等〔15〕得出的結論是通過該積分可識別無復流的高危患者。

3無復流的相關評價方法

3.1冠脈造影冠脈造影可以比較直觀地反映冠脈內的血流變化，但客觀性及重復性較差。冠脈造影評價血流有如下方法，最常用的為TIMI血流分級，用于描述IRA開通后的血流情況，若開通后IRA遠端血流

3.2無創影像學檢查包括心肌聲學造影(MCE)、核素心肌灌注顯像等。MCE是將微氣泡對比劑注入心肌呈像。微氣泡可以在冠脈微循環中隨著造影劑而流動，而微循環障礙的區域微氣泡無法通過。核素心肌灌注顯像是通過將放射性的顯像劑讓心肌顯像，在正常的心肌組織中，顯像劑可以被吸收，而發生無復流的心肌組織則呈現充盈缺損的情況。此外，無復流的無創影像學檢查還包括增強磁共振呈像及閃爍掃描技術(SPECT)等，由于其操作上的不便與費用較貴等因素而未應用于臨床。

4無復流的藥物治療

4.1擴血管藥物通過對無復流現象長時間的研究，已有報道腺苷、維拉帕米、硝普鈉等血管擴張劑對無復流的防治安全有效，并且通過臨床試驗證實，上述藥物均有減少無復流事件發生率，提高再灌注后做事射血分數，降低前負荷，改善預后的作用〔16～18〕。

4.2血小板膜糖蛋白(GPⅡb/Ⅲa)受體拮抗劑迄今為止，GPⅡb/Ⅲa血小板抑制劑是效果最為肯定的防止無復流的藥物。該類藥物的作用機制是在血小板聚集的共同通路中起抑制作用，阻斷血小板及纖維蛋白栓塞的形成，具有強大的抗血小板聚集作用。應用于介入治療中可明顯減少無復流導致的損害。但GPⅡb/Ⅲa的出血風險在臨床中不應被忽略。

4.3他汀類藥物他汀類藥物是目前臨床中一線應用的降脂藥物，但其作用除了降低血脂外，還用抗炎、對抗氧化應激、穩定斑塊等心血管保護作用。Iwakura〔19〕認為PCI術前長期服用他汀類藥物的患者在術后發生無復流的概率小于未服藥者。考慮他汀類藥物對降低無復流現象的機制為長期服用他汀類藥物可保護患者的微循環功能完整性。其中，辛伐他汀在防治無復流方面的作用在近些年得到了較深的研究，機制是辛伐他汀可以激活線粒體的K(ATP)通道〔20〕。

4.4其他藥物在近些年的研究中，血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)除被認為存在逆轉左心功能的作用外，還有助于減少無復流的發生〔21，22〕。α受體阻斷劑，如選擇性α受體阻斷劑烏拉地爾與非選擇性α受體阻滯劑酚妥拉明等也存在減少無復流發生率的作用。選擇性α受體阻斷劑烏拉地爾可以擴張心外膜血管，非選擇性α受體阻斷劑酚妥拉明除上述作用外還可以擴張冠脈微循環，此外，二者均有增加冠脈血流的作用。另外，還有一些藥物，如前列腺素、選擇性內皮素A受體拮抗劑、抗白細胞單克隆抗體、補體受體阻滯劑、黏附分子抗體等對無復流現象也有一定的療效，但有些僅有少數病例觀察，尚不能夠推薦何種藥物，藥物劑量以及使用時機來治療無復流。

5器械治療

5.1遠端保護裝置常用的遠端保護裝置(DPD)基本都是在普通0.014英寸經皮冠狀動脈腔內血管成形術(PTCA)到死的基礎上改造而成的，一般在導絲的頭端安裝機械保護裝置，通過靶病變后進行介入操作前釋放、激活裝置，在介入治療結束后將捕獲的栓子引出體外。適用于高危的AMI伴有血栓負荷較大的病變，而在冠脈內夾層與分叉病變及已經發生遠段閉塞者中不適宜應用。EMERALD試驗結果顯示，應用DPD裝置在多數STEMI患者能抽取出血栓和斑塊碎屑，但并不能改善微血管血流，未能提高再灌注成功率及改善遠期預后〔23〕。

5.2主動脈內球襄反搏(IABP)AMI后應用IABP可以減少梗死面積，增加冠脈內血流灌注，改善心肌微循環功能，減少無復流發生率及無復流心肌范圍。有的學者比較IABP在AMI患者的作用后認為在心源性休克的患者中應用IABP可明顯減少無復流發生率及發生主要心血管事件(MACE)的概率〔24〕，但也有人認為在急性心源性休克的患者中不應強力推薦應用IABP〔25〕。

6結語

隨著冠脈介入治療的蓬勃發展，臨床醫生對介入治療的研究越來越深刻，防治無復流對改善AMI患者的心功能及預后有著重要的意義，但其病理生理機制及防治措施尚未明確，需要進一步的深入研究。

7參考文獻

1Niccoli G，Burzotta F，Galiuto L，etal.Myocardial no-reflow in humans〔J〕.J Am Coll Cardiol，2009;54(4)：281-92.

2Resnic FS，Wainstein M，Lee MK，etal.No-reflow is an independent predictor of death and myocardial infarction after percutaneous coronary intervention〔J〕.Am Heart J，2003;145(1)：42-6.

3Harrison RW，Aggarwal A，Ou F，etal.Incidence and outcomes of no-reflow phenomenon during percutaneous coronary intervention among patients with acute myocardial infarction〔J〕.Am J Cardiol，2013;111(2)：178-84.

4Galiuto L.Optimal therapeutic strategies in the setting of post-infarct no reflow：the need for a pathogenetic classification〔J〕.Heart，2004;90(2)：123-5.

5Krug A，Du Mesnil de Rochemont-Korb G.Blood supply of the myocardium after temporary coronary occlusion〔J〕.Circ Res，1966;19(1)：57-62.

6Kloner RA，Ganote CE，Jennings RB.The “no-reflow” phenomenon after temporary coronary occlusion in the dog〔J〕.J Clin Invest，1974;54(6)：1496-508.

7Kloner RA，Rude RE，Carlson N，etal.Ultrastructural evidence of microvascular damage and myocardial cell injury after coronary artery occlusion：which comes first?〔J〕.Circulation，1980;62(5)：945-52.

8Heusch G，Kleinbongard P，B?se D，etal.Coronary microembolization from bedside to bench and back to bedside〔J〕.Circulation，2009;120(18)：1822-36.

9Prasad A，Stone GW，Aymong E，etal.Impact of ST-segment resolution after primary angioplasty on outcomes after myocardial infarction in elderly patients：an analysis from the CADILLAC trial〔J〕.Am Heart J，2004;147(4)：669-75.

10Talukder MAH，Elnakish MT，Yang F，etal.Cardiomyocyte-specific overexpression of an active form of Rac predisposes the heart to increased myocardial stunning and ischemia-reperfusion injury〔J〕.Am J Physiol-Heart Circu Physiol，2013;304(2)：H294-302.

11Zhao ZQ，Corvera JS，Halkos ME，etal.Inhibition of myocardial injury by ischemic postconditioning during reperfusion：comparison with ischemic preconditioning〔J〕.Am J Physiol Heart Circu Physiol，2003;285(2)：H579-88.

12Yang X，Cohen MV，Downey JM.Mechanism of cardioprotection by early ischemic preconditioning〔J〕.Cardiovasc Drugs Ther，2010;24(3)：225-34.

13Ahn SG，Lee SH，Lee JH，etal.Effect of Thrombus Burden and its Residue on No-reflow Phenomenon After Manual Thrombectomy in ST-elevation Myocardial Infarction Patients〔J〕.J Am Coll Cardiol，2013;62(18-S1)：B78.

14Wu X，Mintz GS，Xu K，etal.The Relationship between attenuated plaque identified by intravascular ultrasound and no-reflow after stenting in acute myocardial infarction the HORIZONS-AMI (Harmonizing Outcomes With Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction) Trial〔J〕.JACC：Cardiovascular Interv，2011;4(5)：495-502.

15Magro M，Nauta ST，Simsek C，etal.Usefulness of the SYNTAX score to predict “no reflow” in patients treated with primary percutaneous coronary intervention for ST-segment elevation myocardial infarction〔J〕.Am J Cardiol，2012;109(5)：601-6.

16Navarese EP，Buffon A，Andreotti F，etal.Adenosine improves post-procedural coronary flow but not clinical outcomes in patients with acute coronary syndrome：a meta-analysis of randomized trials〔J〕.Atherosclerosis，2012;222(1)：1-7.

17Parikh KH，Chag MC，Shah KJ，etal.Intracoronary boluses of adenosine and sodium nitroprusside in combination reverses slow/no-reflow during angioplasty：a clinical scenario of ischemic preconditioning〔J〕.Can J Physiol Pharmacol，2007;85(3-4)：476-82.

18Marzilli M，Orsini E，Marraccini P，etal.Beneficial effects of intracoronary adenosine as an adjunct to primary angioplasty in acute myocardial infraction〔J〕.Circulation,2000；101(18)：2154-9.

19Iwakura K.Modulation of individual susceptibility to the no-reflow phenomenon after acute myocardial infarction.〔J〕.Curr Pharm Des,2013；19(25)：4519-28.

20Yang YJ，Zhao JL，You SJ，etal.Post-infarction treatment with simvastatin reduces myocardial no-reflow by opening of the K(ATP) channel〔J〕.Eur J Heart Fail，2006;9(1):30-6.

21Zhang HT，Jia ZH，Zhang J，etal.No-reflow protection and long-term efficacy for acute myocardial infarction with Tongxinluo：a randomized double-blind placebo-controlled multicenter clinical trial (ENLEAT Trial)〔J〕.Chin Med J (Engl),2010；123(20)：2858-64.

22Zhao JL，Yang YJ，Zhang YH,etal.Chronic pretreatment of ACEI reduces no-reflow in patients with acute myocardial infarction treated with primary angioplasty〔J〕.Clin Cardiol,2007；30(3)：130-4.

23El-Jack SS，Suwatchai P，Stewart JF，etal.Distal embolization during native vessel and vein graft coronary intervention with a vascular protection device：predictors of high-risk lesions〔J〕.J Interv Cardiol，2007;20(6)：474-80.

24Pierrakos CN，Bonios MJ，Drakos SG，etal.Mechanical assistance by intra-aortic balloon pump counterpulsation during reperfusion increases coronary blood flow and mitigates the no-reflow phenomenon：an experimental study〔J〕.Artif Organs，2011;35(9)：867-74.

25Sjauw KD，Engstrom AE，Vis MM，etal.A systematic review and meta-analysis of intra-aortic balloon pump therapy in ST-elevation myocardial infarction：Should we change the guidelines〔J〕.Eur Heart J，2009;30(4)：459-68.

〔2013-11-19修回〕

(編輯袁左鳴)