糖化血紅蛋白異常與冠心病的相關性研究進展

糖化血紅蛋白異常與冠心病的相關性研究進展

鄒永偉鄒華偉1牟春平

(海南省第二人民醫院，海南五指山572200)

關鍵詞〔〕糖化血紅蛋白；冠心病；糖尿病

中圖分類號〔〕R543.3+1〔

1周口市中心醫院

第一作者：鄒永偉(1980-)，男，醫學碩士，主治醫師，主要從事心血管內科治療研究。

冠狀動脈硬化性心臟病是動脈粥樣硬化導致器官病變的最常見類型，尤其是合并糖尿病(DM)或血糖明顯升高異常的，其造成心血管疾病的發病率、死亡率明顯增高，兩者之間互相影響、互相促進，加速血管硬化、彈性減低，脆性增加，導致心血管疾病或DM并發的心血管疾病的危害逐年增加。

1冠心病與DM的相互聯系

DM患者的冠心病發病率明顯高于非DM患者，大約有80%的2型DM患者常常死于心腦血管系統疾病，絕大多數死于心力衰竭或心肌梗死〔1〕。然而冠心病患者恰恰又是發生糖代謝異常的高危人群，其原因一方面冠心病發作時應激性使血糖相對增高，另一方面冠心病合并DM，可能血糖未得到有效的控制，因此更加促進冠狀動脈粥樣硬化發生發展，成為心血管系統疾病的危險因素之一。兩者在臨床疾病的發生發展、相互影響、相互牽連、互為因果，加速導致血管動脈硬化，加速心血管疾病的就診率及死亡率增加。如20世紀70年代北京、上海地區冠心病的死亡率21.7/10萬、15.7/10萬，80年代為62.0/10萬、37.4/10萬；有臨床研究90年代，我國城市冠心病男性死亡率為49.2/10萬，而女性32.2/10萬〔2〕。

冠心病合并DM的患者由于微血管、自主神經和大血管病變，常使得臨床表現不典型，特別是DM使患者機體對痛覺神經末梢不敏感，造成心血管系統疾病患病率及死亡率一直增高，同時造成臨床無法得到早期快速而準確的診斷治療。糖化血紅蛋白(HbA1c)是在高血糖的狀態下，其人體內紅細胞血紅蛋白(Hb)發生連續緩慢的非酶催化反應產物，其血紅蛋白A、B鏈N端的纈氨酸與血中葡萄糖分子非酶化不可逆結合而成，其主要形式為HbA1c，可影響人體血液流變性，使紅細胞黏度增大，流動性變小。因HbA1c水平不受血糖濃度短期波動的影響，與血糖濃度呈正相關，可反映DM患者近一段時期的血糖水平，是血糖監測的一個重要指標〔3〕。2010年DM美國糖尿病協會(ADA)指南已明確將HbA1c≥6.5%作為DM診斷標準之一，WHO也在2011年建議在條件具備的國家和地區采用這一標準診斷DM。

研究〔4〕表明HbA1c能進入到心肌細胞內，具有增加心肌組織蛋白的糖基化，使心肌的收縮功能及心肌的順應性明顯下降，進一步造成心肌細胞的結構及功能發生重塑。HbA1c造成冠狀動脈血管病變廣泛、紅細胞黏度升高、變形能力降低、氧合Hb的離解速度減慢，進而加重心肌組織細胞缺氧、缺氧嚴重。HbA1c也可進一步導致血管內皮損傷，造成血小板黏附、聚集，并且導致高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)對膽固醇的轉運能力降低，使得低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)識別LDL-C受體能力下降、LDL-C半衰期延長、LDL-C更易氧化分解，促進泡沫細胞形成增加，進而加速促進動脈粥樣硬化形成及進展；加速紅細胞黏度升高，血液流動能力下降，變形能力逐漸降低。許多研究發現，糖代謝狀態異常是預測急性心肌梗死(AMI)預后的重要指標〔5〕。

臨床研究表明過高的HbA1c可使血脂升高，使得血液黏滯度增大，使心血管系統疾病的發生率大大增加〔6〕。血糖異常升高是心血管疾病發生的危險因素，當HbA1c持續升高時，預示冠心病患者長期處于高血糖狀態下，由于其血管內皮受到損傷，HbA1c可激活血管平滑肌內皮素A受體，刺激腎素-血管緊張素系統，使內皮素釋放增加，一氧化氮(NO)、前列環素釋放減少，血管平滑肌舒縮功能受損，加速動脈粥樣硬化的發生，增加了心血管疾病的發生率。

HbA1c是血中葡萄糖與血紅蛋白相結合的一種不可逆的蛋白糖化反應產物，可反映檢測前8～12 w的平均血糖水平，為判定DM控制程度的良好指標，且HbA1c不受血糖濃度暫時波動的影響〔7〕。HbA1c測定的重要性已在DM治療領域達成共識，HbA1c可能在動脈粥樣硬化形成中起一定作用，其預測冠心病事件的可靠性越來越受到肯定。

2HbA1c對心血管事件的相互關系

研究可知HbA1c與DM并發心血管疾病有密切聯系〔8〕。研究顯示HbA1c在預測心血管事件、心血管死亡、總死亡危險方面具有廣泛的價值〔9〕。另一方面，由于HbA1c影響冠狀動脈內膜增生變化，促進生長因子水平增加，包括胰島素本身增加，促進了平滑肌細胞增生和基質蛋白分泌。損傷后的血管內皮功能障礙和不易修復的血管內皮增生使血管重構，增加了新生內膜的形成〔10〕。

HbA1c異常或DM是冠心病患者發生心血管事件的危險因子。HbA1c異常引起的微血管變化，促使血管管壁發生粥樣硬化及脆性增加，使血管管壁出現閉塞或狹窄，引發心肌缺血、缺氧損傷和心肌急性或慢性損傷壞死，導致AMI或不穩定型心絞痛。

HbA1c也是獨立預測心血管事件的重要指標〔11〕。有研究發現504例ST段抬高的心肌梗死患者測定入院HbA1c，對比發現HbA1c水平是ST段抬高型心肌梗死患者30 d生存率的重要預測心血管因子〔12〕。Hadjadj等〔13〕研究發現HbA1c水平可作為AMI后病死率的預測因子。在觀察非DM心肌梗死患者中，HbA1c較非空腹血糖異常，更可靠的預測危險致命性心肌梗死的發生，對非DM患者發生AMI后，1年內死亡患者的血糖、膽固醇及HbA1c等危險因子分析表明，HbA1c可以作為心肌梗死的一個獨立危險因子〔14〕。

DM是心血管危險事件的重要危險因素之一，HbA1c其預測冠心病事件的準確性及可靠性越來越受到臨床工作者的肯定〔8〕。其中HbA1c作為衡量血糖控制的金標準之一，血糖控制的是否標準，不僅影響到DM患者血糖問題，同時也影響AMI后危險分層及對心功能的評估〔13〕，加重急性冠脈綜合征的發生發展。

有研究表明HbA1c與微血管、大血管病變關系非常密切，不僅對DM糖耐量異常、胰島素抵抗情況有監測作用價值，同時也對糖基化終末產物(AGEs)水平也有一定預測價值〔15〕。對DM、非DM的糖耐量異常患者及糖耐量正常人群的研究分析發現，其冠心病事件的發病率、血管動脈硬化病變的嚴重程度、冠心病的預后情況及移植血管再發生狹窄等均與HbAlc有密切的相關性〔16〕。

HbA1c及入院血糖為AMI后死亡率的預測因子，短期或長期存在的血糖代謝異常狀態與AMI預后相關，Tenerz等〔15〕為證實HbA1c對AMI后預后的評估價值，研究了30例AMI患者，在入院時分別測定血糖、HbA1c及皮質醇，隨訪5.5年。其重點事件為死亡或非致死性心肌再梗死。結果發現，以下因素對預后有影響：年齡(P<0.001)，HbA1c(P<0.05)，血栓栓子的治療方式(P<0.05)。 由此得出結論：在非DM的心肌梗死患者中，入院HbA1c與皮質醇水平可以預見非致死性心肌梗死患者的遠期5.5年生存期。對急性冠脈綜合征患者心功能有評估價值的糖代謝指標是HbA1c，而非空腹血糖或入院血糖〔17〕，從而進一步說明了HbA1c可作為心血管事件的預測因子。HbA1c作為AGEs形成過程中的前體，其在體內的水平可以間接的反映AGEs的水平。AGEs與其受體結合后，導致多種蛋白質基因表達發生變化，對血管壁產生作用。如促進TNF-α mRNA表達和核因子(NF)-κB的激活，刺激泡沫細胞的產生，誘導平滑肌細胞遷移和增殖，血管壁發生改變；抑制膽固醇的逆轉運等途徑，促進糖基化膠原蛋白的交聯，導致膽固醇更易沉積于內膜下，基質結構發生改變，致使動脈壁結構改變；從而減少NO的產生和釋放，并增加蛋白激酶C和血栓素A2的水平，導致使血管舒張功能障礙〔18〕，加重冠心病患者預后。

研究表明HbA1c是促進冠心病的發生發展的重要原因之一〔18～20〕：①HbA1c可引起膠原纖維間過度共價交聯，使膠原纖維的機械強度增強，血管彈性硬化，脆性增加，對動脈粥樣硬化早期發展起重要作用；②HbA1c降低血紅蛋白的攜氧能力，造成組織及血管內皮細胞缺血、缺氧或損傷，促進激活內源性凝血系統，導致高凝狀態及AGEs增加。AGEs可滅活和抑制血管內皮細胞分泌的血管舒張因子NO，導致血管管腔舒張功能障礙并且激活受體后信號系統，進一步促進動脈粥樣硬化的發展；③HbA1c的受體在健康人的血管壁上為低表達，在有血管病變患者血管壁上為高表達，HbA1c到達血管內皮下，與細胞外基質發生交聯，促進了動脈粥樣硬化的發生和發展。

因此，HbA1c的異常促進心血管疾病的動脈硬化的形成，促進血管管壁彌漫性硬化，引起血栓形成〔21〕，導致血管管腔狹窄或閉塞，引起血管供血不足及相應的組織或器官缺血、缺氧、壞死；同時也促進了DM的靶器官的進一步損傷，加重糖尿病對機體的危害，而且AMI也促進血糖的升高，使心肌缺血缺氧壞死，引起供血進一步減少，加重機體器官或組織的損傷。

綜上，DM及其嚴重的并發癥對微血管、中動脈、大動脈血管、其他器官的損害，逐漸成為現代新的“腫瘤”，監測HbA1c，可早期治療或預防DM，可明顯降低心血管事件的發生，明顯降低心血管事件的死亡率。

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〔2013-11-23修回〕

(編輯安冉冉/張慧)