非酒精性脂肪性肝病研究現狀

劉洪滿 李 欣 王晶晶 左斯堯 黃政基 何淑梅

(吉林大學第一醫院干部病房，吉林 長春 130021)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)無長期大量飲酒史，脂肪在肝臟過度堆積引起，病變主要在肝小葉，病理特征由輕到重依次為肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纖維化和肝硬化，臨床上以肝脂肪變和NASH最為常見。該病大部分呈慢性良性過程，但并不完全處于靜止狀態，嚴重時可出現相應的肝內及全身并發癥〔1～5〕。NAFLD成為近年來研究的熱點問題，是危害人類健康的三大肝病之一，并逐漸被廣泛認識。

1 流行病學

最近20多年來，NAFLD發病率和診斷率日益提高〔6〕，但由于該病早期具有很大隱匿性，大部分患者早期無明顯癥狀，日常生活不受限，故臨床醫生很少懷疑NAFLD的潛在危險性〔7～9〕。由于在臨床實踐中脂肪肝患者常常不能明確診斷為NAFLD，并且合并2型糖尿病、高脂血癥、高血壓等的NAFLD患者其肝臟酶學指標也可在正常范圍內，且侵入性和非侵入性檢查方法的多變性導致該病準確的流行病學數據的推斷受到阻礙，所以其真正的流行情況并不能明確，但目前大量關于NAFLD的流行病學研究結果可以為該病流行情況及發展態勢提供參考。NAFLD以其潛在危害性及累及多臟器、持續發展的特點越來越多地受到相關專業人士的重視，并有大量研究進行流行病學調查。該病從兒童到老年，各年齡段均可發病，男女發病率與年齡相關，且相當一部分原因不明的肝臟轉氨酶升高的病例就是NAFLD。在何淑梅等〔1〕研究中顯示，不同年齡組中男女發病率具有不同的特點，相同年齡段不同性別患病率明顯不同，18～40歲男性患病率高于女性，41～50歲女性略高于男性，50歲以后女性明顯高于男性，NAFLD在中年女性人群中有更高的發病率〔10〕，這與 Goldstein等〔11〕調查數據結果相符。值得注意的是，大量研究結果顯示，NAFLD發病趨于低齡化，近年來已成為兒童和青少年慢性肝臟疾病最常見的原因〔12〕。最新調查數據顯示，在很多西方國家，肥胖兒占兒童總數的17%，其中70% ～80%罹患NAFLD〔13〕，說明NAFLD更易發生在肥胖的兒童及青少年人群中，肥胖尤其是向心性肥胖和內臟性肥胖是該病最大的危險因素，這與近年來大量研究數據相符合。在全球范圍內，人口老齡化加劇，老年人中NAFLD多見，且老年人多患有高血壓、糖尿病、高脂血癥等疾病。NAFLD發病率呈現出不同國家、不同地區、不同人群其發病率也大不相同的特點。在我國大中城市中NAFLD發病率達20%〔14〕，且NAFLD是引起美國成年人肝酶水平升高最常見的原因，也是隱源性肝硬化最常見的原因〔15〕。最近的研究表明，美國以及一些其他的西方國家成人NAFLD患病率為10% ～50%〔16〕，NAFLD已成為美國、西歐、澳大利亞、日本等發達國家的第一大慢性肝臟疾病，并且成為肝功能異常的首位原因。研究表明，我國該病發病率低于西方發達國家，但隨著我國經濟高速發展、飲食結構的改變，這種優勢逐漸減少，NAFLD發病率也呈快速持續上升的趨勢。

2 相關危險因素

目前，相關研究結果還無法確切說明NAFLD的發病原因，但大量研究數據表明該病可能與肥胖、代謝綜合征(MS)、遺傳以及環境等因素密切相關。所有因素相互作用組成一張網，共同參與疾病的發生及發展。

2.1 肥胖 當前，從脂肪肝的流行趨勢看，大部分脂肪肝呈慢性良性病程，且逐漸向熱量過剩性脂肪肝轉變。肥胖目前呈世界性流行，1980年研究數據顯示肥胖占普通人群的10%，而2012年的數據顯示現在近50%的人群超重，并且接近肥胖程度，其中20%～30%的肥胖者居住在世界經濟貿易組織成員國中〔17〕，這說明經濟發展導致的快節奏生活方式、飲食結構改變等與肥胖關系密切。NAFLD的發病率隨著體重增加而增加，與周圍性肥胖相比，中心性肥胖和內臟性肥胖更易引起NAFLD〔18〕，何劍成等〔19〕表明，中心性肥胖人群與對照組相比患NAFLD風險增高，與NAFLD關系最密切。肥胖對身體健康的影響以及與NAFLD相關性有大量文獻進行報道〔20〕，例如，在肥胖組中NAFLD發病率為57%，在病理性肥胖組中其發病率達到90%。另一方面，NASH在普通人群中所占比率為3%，在病理性肥胖和2型糖尿病患者中可高達66．7%〔16〕，與既往大量研究結果大致符合，表明其在NAFLD危險因素中占有重要地位。總之，肥胖者發生 NAFLD比率明顯升高，而患有NAFLD的肥胖人群更易罹患心腦血管疾病〔21〕，肝臟是糖、脂代謝紊亂狀態下最重要的受累器官。

2.2 MS MS以中心性肥胖、血脂異常、高血糖或糖尿病、高血壓等為主要特征。胰島素抵抗 (IR)是MS的中心性環節。近年來越來越多的流行病學報道指出:NAFLD與MS密切相關，也有學者建議把NAFLD作為MS診斷標準之一，因為MS和NAFLD具有相同的發病機制，即具有IR的病理生理基礎。最近研究表明，MS的發病原因中可能包含NAFLD，并且是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病相關高危因素的一個臨床條件〔22〕，也有學者〔23〕提出，NAFLD可視為MS在肝臟的表現，也在一定程度上預示著MS相關組分的發病傾向，90%NAFLD患者中至少有一種MS的組分，約1/3的NAFLD患者含所有的MS組分。墨西哥〔24〕的一項研究指出，每10位MS患者中就有8位發生NAFLD，該結果需引起高度重視，且該項研究同時指出，能夠降低MS發生風險的健康措施對預防NAFLD也能產生重要影響等觀點。總之，兩者在發病機制上具有高度相關性。越來越多的臨床證據顯示NAFLD可以增加未合并2型糖尿病以及合并2型糖尿病人群患心血管疾病的風險，2型糖尿病和糖耐量異常患者中NAFLD的發病率為10% ～75%〔25〕。

2.3 遺傳易感性 遺傳易感性及環境因素可能與疾病的發生及進展存在明顯相關性〔26〕。近年來，關于兒童NAFLD的發生、發展、預后以及危險因素等方面的研究邁出了令人驚喜的一步。從分子生物學方面為NAFLD的診斷及治療提供更多的循證醫學證據。更好地理解與掌握NAFLD的病理生理學，并應用于臨床實踐，可在一定程度上減少NAFLD的發病率和死亡率。另外，不同種族NAFLD的流行性具有很大差異，已有大量多種族人群的橫斷面研究調查，不同種族NAFLD的遺傳易感性不同，高達 35% ～40%〔27〕。某些遺傳變異基因例如PNPLA3、APOC3以及SOD2等可能與NAFLD的發生及發展密切相關，同時也和某些嚴重的肝臟損害有關〔28〕。總之，一系列正在進行的關于NAFLD的遺傳易感性的研究可能在不久的將來給NAFLD尋找藥物治療新分子靶點提供更多幫助。

目前關于NAFLD的危險因素仍在不斷探索中，以期達到一級預防的目的。因該病危險因素未被人們充分認識及重視，在疾病預防及治療等方面具有一定的困難，但該病具有全身多臟器損傷甚至有些損傷不可逆，且病變持續進展等特點，仍需進行大力宣傳進行健康教育。

3 發病機制

3.1 二次打擊學說 關于NAFLD的發病機制有多種學說，總結起來包括二次打擊學說、脂代謝異常學說、肝動力不足學說、過氧化損傷學說等，但其確切發病機制仍不能明確。早在10余年前，Day等提出著名的“二次打擊學說”，是目前在NAFLD的發病機制中被普遍認可的一種理論。“初次打擊”主要是IR導致肝細胞脂肪變性，引起單純性脂肪肝，NAFLD的發生以IR為基礎，是其始動及中心環節，IR貫穿于“二次打擊學說”始末。胰島素的分泌可抑制激素敏感性脂肪酶的活性，減少外周脂肪的分解，降低血中游離脂肪酸(FFA)，而IR可促進脂肪大量分解產生更多FFA，被肝臟攝取后合成甘油三酯(TG)，故高胰島素血癥、IR及肥胖導致肝臟脂肪變性，是與FAA在肝臟堆積密切相關，肝臟處理脂肪能力下降，脂肪異位沉積在肝臟，導致脂肪肝發生。IR可通過增強脂肪降解作用促進脂質代謝紊亂等多種機制完成“初次打擊”，目前國內外普遍認為肥胖者、2型糖尿病患者均存在IR，從而可引起脂質代謝紊亂，故存在肥胖及2型糖尿病人群更易發生NAFLD。“第二次打擊”研究表明脂肪肝進展過程是前炎癥因子與抗炎因子失衡、觸發氧化應激的脂質過氧化反應的結果。在肝臟脂肪變性的基礎上，FFA增多使線粒體活性氧自由基(ROS)增加，又發生以其為核心的氧化應激反應，直接損害細胞膜，通過多種途徑形成肝損傷，導致肝臟更易向肝纖維化，嚴重時向肝硬化及肝壞死發展。大量研究表明線粒體損傷(比如線粒體氧化)是肝細胞脂肪變性的一個主要原因。近年來，NAFLD的氧化應激學說和炎癥相關學說的出現為尋找NAFLD相關生物標志物提供了新的思路。

3.2 相關致病因子及物質 脂肪細胞是功能活躍的內分泌細胞，其可分泌腫瘤壞死因子(TNF)-α、抵抗素、肝細胞解耦聯蛋白(UCP)-2、瘦素、脂聯素(APN)等。多項研究表明，這些脂肪細胞因子因表達失衡，通過多種途徑導致糖、脂質代謝紊亂及脂質沉積，損害肝功能，促進NAFLD的形成。另外，有大量研究顯示，NAFLD的形成與高血清尿酸、低血清淀粉酶等有關，具體作用機制尚不明確。隨著對NAFLD研究的不斷深入，上述致病因子及物質正在被人們逐漸認識，它們的作用機制也逐漸被明確，同時也為NAFLD的臨床診斷及治療提供新的方法。總之，NAFLD的發病機制十分復雜，幾乎涉及現代醫學的各個方面，仍需進一步深入研究。

4 診斷方法

對于診斷NAFLD，首先應排除酒精性脂肪肝、病毒性肝炎、自身免疫性肝病、代謝及遺傳性因素及藥物、毒物造成的肝損傷，結合血清生化檢查以及肝臟超生或肝臟CT等其他非侵入性檢查。目前，診斷該病的金標準仍然是肝臟組織活檢。診斷方法包括:(1)血清生化指標及生物學標志物:沒有其他原因可以解釋的肝臟轉氨酶尤其是丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平升高是NAFLD最常見的生化指標，并可作為診斷標準之一。該檢驗是最容易被廣泛接受，同時也是價格最便宜、最簡便的評估NAFLD的指標。但因為在一些成年人和兒童肝臟活檢后明確脂肪肝存在的NAFLD患者，ALT可在正常范圍內，故其可明顯低估人群中NAFLD的患病率。目前國外大部分前瞻性研究普遍采用的肝酶指標包括:ALT、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)和谷氨酰轉肽酶(γ-GT)等指標，并傾向于采用多種指標聯合的方法預測脂肪肝。(2)NAFLD纖維化評分(NAFLD-FS):NAFLD-FS主要是基于年齡、體重指數、高血糖血癥或者是糖尿病、AST/ALT、血小板及白蛋白的非侵入性評估指標，最近NAFLD-FS已經在美國的一項實踐指南中推薦用于臨床診斷及治療中〔16〕，且2013年一項研究結果〔29〕也支持把NAFLD-FS用于臨床診斷及治療，使NAFLD的診斷又有進一步發展和更多數據支持。(3)影像學檢查，肝臟超聲:這是目前最常用的脂肪肝篩查方法，具有安全、價廉、簡便等優點，但由于操作員經驗差異、個人皮脂厚度、儀器精密度等因素不同，可使NAFLD的真實患病率不能明確。CT影像學檢查:通過測定肝臟CT值(CT≤40 HU)或者肝臟-脾臟CT差值(≤-10)可以診斷脂肪肝〔30〕。但因其對于輕度脂肪肝診斷結果不準確，以及輻射傷害并不常用于臨床，也不適合于長期隨訪及兒童患者的篩查。磁共振影像檢查(MRI):該項檢查在輕度脂肪肝診斷方面優于CT，由于其價格昂貴，在NAFLD診斷中并不作為首要推薦。上述單一檢查方法可能在一定程度上不能準確評估脂肪肝，需要其他項目輔助，且其存在不可避免的操作、技術等問題，有待于進一步改進。(4)肝臟活組織檢查:這是診斷脂肪肝的金標準，但由于取材部位的不同，會影響結果的準確性，且由于是有創操作、不易實施、不易被患者接受，且不適合在大范圍流行病學調查中應用，故不能廣泛用于臨床。對于NAFLD的診斷標準及診斷方法仍然需要進一步完善，提高特異性及敏感性，有利于為臨床診斷及治療提供更有力證據。

1 何淑梅，孔 儉，牛俊奇．非酒精性脂肪性肝病研究現狀及進展〔J〕．中華老年學雜志，2008;28(7):725-7．

2 Cohen JC，Horton JD，Hobbs HH．Human fatty liver disease:old questions and new insights〔J〕．Science，2011;332(6037):1519-23．

3 Starley BQ，Calcagno CJ，Harrison SA．Nonalcoholic fatty liver disease and hepatocellular carcinoma:a weighty connection〔J〕．Hepatology，2010;51(5):1820-32．

4 Vernon G，Baranova A，Younossi ZM．Systematic review:the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults〔J〕．Aliment Pharmacol Ther，2011;34(3):274-85．

5 White DL，Kanwal F，El-Serag HB．Association between nonalcoholic fatty liver disease and risk for hepatocellular cancer，based on systematic review〔J〕．Clin Gastroenterol Hepatol，2012;10(12):1342-59．

6 Smith BW，Adams LA．Non-alcoholic fatty liver disease．Crit Rev Clin Lab Sci，2011;48(3):97-113．

7 Fracanzani AL，Valenti L，Bugianesi E，et al．Risk of severe liver disease in nonalcoholic fatty liver disease with normal aminotransferase levels:a role for insulin resistance and diabetes〔J〕．Hepatology，2008;48(3):792-8．

8 Kotronen A，Juurinen L，Hakkarainen A，et al．Liver fat is increased in type 2 diabetic patients and underestimated by serum alanine aminotransferase compared with equally obese nondiabetic subjects〔J〕．Diabetes Care，2008;31(1):165-9．

9 Gastaldelli A，Cusi K，Pettiti M，et al．Relationship between hepatic/visceral fat and hepatic insulin resistance in nondiabetic and type2 diabetic subjects〔J〕．Gastroenterology，2007;133，496-506．

10 Yang Z，Wang X，Wen J，et al．Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and its relation tohypoadiponectinaemia in the middle-aged and elderly Chinese population〔J〕．Arch Med Sci，2011;7(4):665-72．

11 Goldstein LB，Bushnell CD，Adams RJ，et al．Guidelines for the primary prevention of stroke:a guideline for healthcare professionals from the A-merican Heart Association/American Stroke Association〔J〕．Stroke，2011;42(2):517-84．

12 Day CP．Non-alcoholic fatty liver disease:a massive problem〔J〕．Clin Med，2011;11(2):176-8．

13 Mencin AA，Lavine JE．Nonalcoholic fatty liver disease in children〔J〕．Curr Opin Clin Nutr Metab Care，2011;14(2):151-7．

14 朱方超，黃智銘．非酒精性脂肪肝危險因素流行病學論述〔J〕．實用醫學雜志，26(18):3452-4．

15 Maheshwari A，Thuluath PJ，et al．cryptogenic cirrhosis and NAFLD:are they related〔J〕?Am J Gastroenterol，2006;101(3):664-8．

16 Chalasani N，Younossi Z，Lavine JE，et al．The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease:practice guideline by the american gastroenterological association，american association for the study of liver diseases，and American College of Gastroenterology〔J〕．Gastroenterology，2012;142(7):1592-609．

17 Conterno L，Fava F，Viola R，et al．Obesity and the gut microbiota:does up-regulating colonic fermentation protect against obesity and metabolic disease〔J〕?Genes Nutr，2011;6(3):241-60．

18 Ishibashi E，Eguchi Y，Eguch T，et al．Waist circumference correlates with hepatic fat accumulation in male Japanese patients with non-alcoholic fatty liver disease，but not in females〔J〕．JGastroenterol Hepatol，2008;23(6):908-13．

19 何劍成，劉 麗，劉明蓉．成人非酒精性脂肪肝與代謝綜合征相關性分析〔J〕．臨床內科雜志，2009;26(3):198-200．

20 Pacifico L，Nobili V，Anania C，et al．Pediatric nonalcoholic fatty liver disease，metabolic syndrome and cardiovascular risk〔J〕．World J Gastroenterol，2011;17(26):3082-91．

21 G?k?e S，Atbinici Z，Aycan Z，et al．The relationship between pediatric nonalcoholic fatty liver disease and cardiovascular risk factors and increased risk of atherosclerosis in obese children〔J〕．Pediatr Cardiol，2013;34(2):308-15．

22 Anstee QM，Targher G，Day CP．Progression of NAFLD to diabetes mellitus，cardiovascular disease or cirrhosis〔J〕．Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2013;10(6):330-44．

23 湯益明，吳躍進，胡建平．中西醫結合防治代謝綜合征〔J〕．使用中西醫結合臨床，2012;12(1):58-60．

24 Castro-Martinez MG，Banderas-Lares DZ，Ramirez-Martinez JC，et al．Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in subjects with metabolic syndrome〔J〕．Cir Cir，2012;80(2):128-33．

25 Bhatia LS，Curzen NP，Calder PC，et al．Non-alcoholic fatty liver disease:a new and important cardiovascular risk factor〔J〕?Eur Heart J，2012;33(10):1190-200．

26 Alisi A，Feldstein AE，Villani A，et al．Pediatric nonalcoholic fatty liver disease:a multidisciplinary approach〔J〕．Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2012;9:152-61．

27 Schwimmer JB，Celedon MA，Lavine JE，et al．Heritability of nonalcoholic fatty liver disease〔J〕．Gastroenterology，2009;136(5):1585-92．

28 Giorgio V，Promo F，Graziano F，et al．Pediatric non alcoholic fatty liver disease:old and new concepts on development，progression，metabolic insight and potential treatment targets〔J〕．BMC Pediat，2013;13(1):40．

29 Kim D，Kim WR，Kim HJ，et al．Association between noninvasive，fibrosis markers and mortality among adults with nonalcoholic fattyliver disease in the United States〔J〕．Hepatology，2013;57(4):1357-65．

30 夏明鋒，高 鑫．無創性診斷非酒精性脂肪肝的方法學進展〔J〕．Chin J Endocrinol Metab，2010;26(1):623-6．